Компоненты неспецифической защиты

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ: барьерная функция кожи и слизистых, повышенная кислотность пота и желудочного сока

ГУМОРАЛЬНЫЙ: белки системы комплемента, опсонины (фибронектин, С-реактивный белок)

КЛЕТОЧНЫЙ: - гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы)

• моноциты и продукты их дифференцировки в тканях – макрофаги

• NK-клетки (естественные киллеры)

• тучные клетки

• Клеточная неспецифическая резистентность – в 1 очередь это фагоциты – нейтрофилы, моноциты и макрофаги, эозинофилы.

Механизмы реализации защитной функции фагоцитов: кислородзависимые и кислороднезависимые.

1) Респираторный взрыв – повторить (поглощение О₂ и глюкозы, образование НАДФН, НАДФН-оксидаза и т.д., активные формы кислорода). Пероксидазы фагоцитов.

Нейтрофилы и моноциты (макрофаги) – миелопероксидаза, эозинофилы – эозинофильная,

XН₂ + Н₂О₂ ® 2 Н₂О + X

Микробицидная активность клеток значительно возрастает в присутствии анионов галогенов

Н₂О₂ + Сl^- + 2Н+ ® НОСl + Н₂О

2) У фагоцитов развит лизосомальный аппарат – депо физиологически активных веществ антибактериального действия. Кислороднезависимые механизмы биоцидности фагоцитов: низкие значения рН,

Белки и ферменты	Присутствие в фагоцитах	ММ, кДа
-Лактоферрин	Нейтрофилы	78
-Бактерицидный, проницаемость увеличивающий белок	Нейтрофилы	50-69
-Лизоцим	Нейтрофилы, моноциты, макрофаги	14
-Серпоцидины: катепсин G, эластаза, азуроцидин	Нейтрофилы, моноциты	25-29
-Дефенсины	Нейтрофилы	3-4

Лактоферрин – природный комплексон (хелатор) в клетках и жидких средах организма, способен прочно связывать и транспортировать катионы металлов переменной валентности (Fe³⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Cr³⁺, Co³⁺, Mn²⁺, Cd²⁺, Ni²⁺), однако в естественных условиях лактоферрин чаще всего взаимодействует с ионами железа, меди и цинка. Реакция связывания ионов железа протекает с обязательным участием бикарбонатов.

2Fe³⁺+ 2НСО₃^- + ЛФ(Н₃)₂ ® ЛФFe₂(НСО₃^-)₂ + 6Н⁺

• По мнению американского исследователя E. Weinberg (Weinberg, 1984), удержание железа лактоферрином и трансферрином во внутренней среде животного организма – один из главных механизмов его защиты от инфекции и опухолевого роста. Он считает, что в природе существует жёсткая конкуренция за Fe (необходимо для роста и размножения) между клетками организма-хозяина, с одной стороны, и клетками бактерий, низших грибов, простейших и опухолей – с другой. Поэтому в клетках, тканях и жидких средах организма-хозяина эволюционно выработался набор молекулярных механизмов удержания (секвестрирования, депонирования) железа, которые обеспечивают резистентность к инфекции и опухолевой прогрессии.

Лизоцим (мурамидаза) – один из составных компонентов гранулярной антимикробной системы нейтрофилов человека и животных. Открыт в 1922 году А.Флемингом. Лизоцим – катионный низкомолекулярный белок (15 кДа), деполимеризует один из главных компонентов оболочки бактерий – муреин (гликопротеид клеточной стенки). Субстрат ферментативного действия лизоцима – гликановый (мукополисахаридный) компонент муреина, где идёт гидролиз 1,4 b-связи между остатками N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетилглюкозамином.

ДЕФЕНСИНЫ – лизосомальные катионные белки небольшой молекулярной массы. В молекуле дефенсина находятся три S-S связи, придающие устойчивость к перевариванию. В дефенсинах много аргинина (положительный заряд), до 30% аминокислот с гидрофобными боковыми цепями (лейцин, валин и др.).

Факторы избирательности действия дефенсинов по отношению к микроорганизмам:

• Компартментализация (в лизосомах дефенсины связаны с мукополисахаридами)

• Дефенсины упакованы в гранулах в виде неактивных предшественников

• В крови дефенсины связаны с серпинами – ингибиторами сериновых протеаз (a₁-антипротеазный ингибитор и др.)

• Дефенсины обладают повышенной сорбцией на бактериальных мембранах, обогащённых кислыми фосфолипидами (кардиолипин, фосфатидилглицерин)

• ГУМОРАЛЬНая неспецифическая резистентность

Фибронектины – гликопротеины с Мм >400 000, состоят из двух субъединиц, соединённых S-S-связями. Растворимые формы присутствуют в крови, нерастворимые – в тканях. Их строение позволяет молекуле взаимодействовать с большим числом макромолекул на клеточных поверхностях. Фибронектин является универсальным опсонином: способен опсонировать (склеивать) микробы, образуя конгломераты бактерий, которые легче заглатываются макрофагами. Чем больше в крови фибронектина, тем выше фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов. ФИБРОНЕКТИН усиливает фагоцитоз, повышая экспрессию компонента С3b комплемента и Fc-рецепторов на моноцитах и нейтрофилах. Усиливает респираторный взрыв. Усиливает хемотаксис фибробластов.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА открыта в 1954 году. Комплемент – сложный комплекс белков (≈20), которые подобно белкам свёртывания образуют касакадные системы в плазме крови. Для них характерно формирование быстрого, многократно усиленного ответа на первичный сиг­нал за счет каскадного процесса: продукт реакции служит катализатором последующей.

Компоненты системы комплемента обозначаются латинской буквой "С" и цифрой: С1 (комплекс из трёх белков), С2, С3, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. В наибольшей концентрации в плазме крови находится комплемент С3.

Классический и альтернативный ПУТИ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

• Иммунные комплексы, содержащие IgG и IgM обеспечивают активацию системы комплемента по классическому пути.

• Запуск альтернативного пути активации комплемента происходит без участия антител. Он инициируется при взаимодействии микробов (эндотоксинов, полисахаридов клеточной стенки бактерий, многих грибков, гельминтов, вирусов) с фрагментом С3 системы комплемента и приводит к формированию мембраноповреждающего комплекса.

• Механизм. В крови имеется фермент конвертаза. Микробы активируют этот фермент. Он расщепляет комплемент С3 на продукты: C3b, C3a и др. Микробы на поверхности имеют специальные рецепторы для С3b, а после связывания с С3b гораздо легче прилипают к фагоцитам. Результат активации комплемента – последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс (литический комплекс), вызывающий лизис клеток.

СХЕМА СБОРКИ ЛИТИЧЕСКОГО КОМПЛЕКСА КОМПЛЕМЕНТА

Схема. Сборка поздних компонентов комплемента с образованием транс­мембранного канала. Сам канал образуют 12 молекул С9 в составе литического комплекса, состоящего из двух комплексов С56789 (на рисунке показан один).

Комплекс образует поры в мембране бактериальной клетки или клетки, инфицированной вирусами. Через образовавшиеся каналы в клетку проникают электролиты, а за ними и вода, в результате чего происходят осмотическое набухание и лизис клетки-мишени.