Эндокринология 2-е издание

2.Макрогенитосомия. Краткая схема патогенеза: опухоль (или инфекционное поражение) эпифиза → снижение продукции антигипоталамического фактора эпифиза → гиперпродукция гонадотропных гормонов гипофиза → гиперпродукция половых гормонов (у детей – раннее половое созревание).

3.Гиперандрогенная дисфункция яичников (склерокисты яичников – синдром Штейна-Левенталя). Возможные причины: заболевание гипоталамогипофизарной системы, врожденная дисфункция коры надпочечников и др. Важным звеном патогенеза считают избыточную монотонную (нецикличную) продукцию лютеинизирующего гормона.

Кастрация. Основные внешние проявления при кастрации до наступления полового созревания: недоразвитие вторичных половых признаков, увеличение роста, диспропорция между длиной верхних и нижних конечностей, отсутствие менструального цикла.

51

Гормоны коркового слоя надпочечников

Из коры надпочечников выделено около 50 биологически активных веществ, истинных же гормонов значительно меньше, среди них выделяют: минералокортикоиды (синтезируются в клубочковой зоне) – альдостерон, дезоксикортикостерон; глюкокортикоиды (синтезируются в пучковой зоне) – кортизол (гидрокордизон), кортикостерон; половые гормоны (синтезируются в сетчатой зоне) – андрогены, эстрогены, прогестерон.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов

Метаболические эффекты

Влияние на обмен углеводов

1.Стимуляция глюконеогенеза в печени – образование глюкозы из аминокислот. Действие обусловлено главным образом двумя различными механизмами. Это: активация транскрипции ДНК в ядрах печеночных клеток с образованием транспортной РНК и последующим синтезом ферментов глюконеогенеза и мобилизация аминокислот из других тканей, главным образом из мышц.

2.Способствуют отложению гликогена в печени и мышцах.

3.Вызывают гипергликемию путем:

повышения активности фосфорилазы (глюкозо-6-фосфатазы) печени → усиление расщепления гликогена → выход глюкозы в кровь; в свою очередь, гипергликемия способствует отложению гликогена в печени и мышцах;

увеличения способности пирувата ресинтезироваться в глюкозу в результате торможения его декарбоксилирования;

повышения физиологических эффектов инсулина;

понижения использования глюкозы периферическими тканями и мышцами за счет торможения активности гексокиназы;

активация всасывания глюкозы в кишечнике.

Длительно протекающая гипергликемия вызывает перенапряжение и функциональную неполноценность инсулярного аппарата, особенно при его генетически обусловленной недостаточности.

Влияние на обмен белков

1.Снижают содержание белков во всех клетках тела за исключением печени в результате угнетения их синтеза и усиления катаболизма. Механизмы эффекта: снижение транспорта аминокислот и угнетение образования РНК во многих тканях, кроме печени (особенно в мышцах и лимфоидной ткани).

2.Активируют синтез белков в клетках печени и повышают их содержание в крови. Механизмы эффекта: увеличение транспорта аминокислот в клетки печени и активности ферментов, необходимых для синтеза белков. Катаболизм белков в клетках способствует выходу аминокислот и увеличению их

53

концентрации в крови. Таким образом, глюкокортикоиды мобилизуют аминокислоты из внепеченочных клеток.

Влияние на жировой обмен

1.Мобилизуют жирные кислоты из жировой ткани, увеличивают их содержание в плазме и утилизацию как источника энергии. Возможный механизм

–смешанный транспорт глюкозы в жировые клетки и недостаток α- глицерофосфата, образующегося из глюкозы. Этот эффект кортизола особенно важен для сохранения глюкозы и гликогена.

2.Стимулируют синтез сурфактанта в легочной ткани. Сурфактант – лецитин, снижающий поверхностное натяжение альвеол и обеспечивающий их расправление. При недостатке синтеза (у недоношенных детей) развивается респираторный дистресс-синдром.

Влияние на минеральный обмен Кортизол обладает слабо выраженной минералокортикоидной активно-

стью. Он также снижает реабсорбцию кальция и фосфора в почках, что может привести к развитию остеопороза.

Противовоспалительное действие кортизола

Кортизол имеет практически системное действие, подавляя все фазы воспаления. Он блокирует ранние стадии процесса воспаления и препятствует его развитию. Основные механизмы действия в виде патогенетических цепочек следующие.

1.Стабилизация клеточных и лизосомальных мембран → предупреждение их разрыва → лизосомальные ферменты выделяются в чрезвычайно малом количестве (эти ферменты, выделяемые поврежденными клетками – индукторы воспаления).

2.Повышение активности гистаминазы (инактивация гистамина) и инактивация гиалуронидазы (фермент, вызывающий деполимеризацию гиалуроновой кислоты) → снижение проницаемости стенок капилляров.

3.Активация синтеза белка липокортина → угнетение активности фосфо- липазы-А2 → угнетение каскада арахидоновой кислоты, т.е. процессов образования эйкозаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксанов, лейкотриенов), являющихся чрезвычайно активными медиаторами воспаления.

4.Стабилизация мембран и уменьшение выделения лизосомальных ферментов → уменьшение миграции лейкоцитов и фагоцитов в очаг воспаления.

5.Блокада транскрипции генов цитокинов и выработки многих факторов макрофагов и лейкоцитов, вовлекаемых в развитие воспаления (интерлейкина- 1, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей).

6.Снижение экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии → ослабление процессов адгезии и эмиграции лейкоцитов.

7.Уменьшение выделения интерлейкина-1 лейкоцитами → снижение лихорадки и степени дилатации.

54

8.Угнетение иммунной системы, особенно Т-лимфоцитов → снижение количеств Т-лимфоцитов и антител в области воспаления.

9.Блокирование активации системы комплемента.

10.Угнетение белкового синтеза в клетках соединительной ткани и активности фибробластов → ухудшение регенерации соединительной ткани и заживления ран → уменьшение числа коллагеновых нитей в подкожном слое и его легкое растяжение.

Влияние на тимус и лимфоидную систему

Кортизол вызывает лизис клеток тимуса и лимфоидной ткани, а также разрушение Т-клеток в периферической крови и в периферических лимфоидных органах. Механизмы эффекта: активация дезоксирибонуклеазы → разрушение ДНК → освобождение нуклеотидов. Значение: использование освобожденных нуклеотидов для процесса синтеза в надпочечниках и других тканях.

Влияние кортизола на клетки крови

Кортизол снижает число эозинофилов и лимфоцитов в периферической крови. Эффект начинается через несколько минут и становится выраженным через несколько часов. Появление лимфоцитопении и эозинопении используется как диагностический критерий выделения кортизола надпочечниками. Кортизол увеличивает образование эритроцитов.

Влияние кортизола на ЦНС

Глюкокортикоиды обладают нейротропным действием. Установлено наличие рецепторов к кортизолу в нейронах ряда мозговых областей. В физиологических дозах гормон повышает возбудимость мозговых структур и активацию мозга через усиление тонизирующих влияний стволовой ретикулярной формации.

Пермиссивное действие кортизола

Проявляется, например, в модуляции реактивности клеток по отношению к адреналину.

Влияние на эмбриогенез

Основано на ана- и катаболических эффектах глюкокортикоидов. Введение больших доз кортизола во время беременности может вызвать появление пороков развития.

Основные формы патологии

Повышенное содержание в крови глюкокортикоидов (гиперкортизолизм) может быть вызвано экзогенными причинами (введение значительных доз кортизола с лечебными целями) и эндогенными нарушениями, приводящими к гиперсекреции собственного гормона. Гиперпродукция кортизола служит проявлением как первичной патологии коры надпочечников – синдром Иценко-

55

Кушинга (АКТГ-независимый), так и гиперплазии коркового вещества, вызванной повышенной секрецией гипофизарного АКТГ – болезнь Иценко-Кушинга при опухоли передней доли гипофиза или при эктопической продукции АКТГ или кортикотропин-рилизинг фактора (абдоминальная карцинома).

Отличительные признаки

Болезнь Иценко-Кушинга характеризуется двусторонней гиперплазией коры надпочечников и измеримо повышенным уровнем АКТГ в крови.

Синдром Иценко-Кушинга отличается повышенными уровнями кортизола при низких уровнях АКТГ (ниже нормы в результате торможения секреции гормона по механизму отрицательной обратной связи).

Схематически изменения соотношений в гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системе приведены на рис. 6, 10, 11 и 12.

ЦНС

гипоталамус

+ КРГ

АКТГ

+

кортизол ↑

Рис. 10. Схема соотношений компонентов гипоталамо-гипофизарно- адрена-ловой оси при первичном гиперкортизолозме вследствие аденомы надпочечника (АКТГ-независимый синдром Иценко-Кушинга).

Условные обозначения как на рис. 5, 6.

Основные проявления гиперкортизолизма

I. Первичный (периферический, надпочечниковый) гиперкортизолизм.

56

Синтез кортизола стабильно повышен и не имеет суточной ритмики.

Метаболические проявления следующие:

1.Снижение синтеза белка и увеличение их распада → уменьшение мышечной массы, остеопороз, атрофия кожи.

2.Усиление глюконеогенеза и другие влияния кортизола на обмен углеводов → гипергликемия (стероидный диабет).

3.Гипергликемия → подъем уровня инсулина → антилиполитическое действие инсулина "перекрывает" липолитический эффект кортизола → отложение жира и перераспределение его: жир откладывается преимущественно на лице (лунообразное лицо), на животе, над ключицами. Этот феномен объясняют изменением реакций рецепторов адипозоцитов в различных участках тела.

4.Артериальная гипертония в результате нарушения центральной регуляции сосудистого тонуса и регуляции водно-солевого обмена.

кортизол ↑

Рис. 11. Изменение соотношений между компонентами гипоталамо-гипо- физарно-адреналовой системы при эктопической гиперпродукции АКТГ.

Условные обозначения как на рис. 5, 6.

II. Вторичный (центральный, гипофизарный) гиперкортизолизм.

В его происхождении придают большое значение гипоталамическим нарушениям, в частности, ослаблению действия дофамина, тормозящего продукцию кортикотропин-рилизинг гормона и АКТГ. При этом избыток АКТГ стимулирует продукцию всех кортикостероидов и андрогенов. Анаболическое

57

действие андрогенов ослабляет проявления нарушений метаболизма, обусловленных повышенным распадом белков, гликонеогенезом, перераспределением липидов. Поэтому проявления гиперкортизолизма бывают менее выражены. У женщин под действием андрогенов проявляются вирилизм, гирсутизм, нарушение менструаций.

кортизол ↓ (эндогенный)

Рис. 12. Соотношение между компонентами гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системы при ятрогенном синдроме Иценко-Кушинга (введение экзогенного кортизола).

Условные обозначения как на рис. 5, 6.

Физиологические эффекты минералокортикоидов

90 % минералокортикоидной активности обеспечивает альдостерон. Существенную роль в регуляции секреции альдостерона играют следующие факторы:

1)концентрация ионов натрия и калия во внеклеточной жидкости;

2)ренин-ангиотензиновая система;

3)рефлекторное влияние при уменьшенном раздражении волюморецепторов (в первую очередь правого предсердия при уменьшении венозного возврата);

4)действие АКТГ (в небольшой степени).

58

Почечные и циркуляторные эффекты альдостерона

1.Реабсорбция натрия в почечных канальцах → ретенция натрия и его накопление во внеклеточной жидкости → одновременная осмотическая реабсорбция почти эквивалентного количества воды → гиперволемия → повышение артериального давления.

2.Задержка натрия → повышение осмотического давления плазмы крови

→раздражение осморецепторов → осморегулирующий рефлекс → выделение вазопрессина (АДГ) → реабсорбция воды в собирательных трубочках почек → гиперволемия → повышение артериального давления.

3.Задержка ионов натрия повышает чувствительность сосудов и миокарда к действию катехоламинов и потенциирует эффекты норадреналина. Одновременно блокируются экстраренальные пути выделения натрия (через пот, слюну, кишечник).

4.Конкурентно с рабсорбцией натрия тормозится реабсорбция ионов калия в почечных канальцах. Клетки организма теряют калий.

Патология

Недостаточность минералокортикоидов может проявляться при острой и хронической надпочечниковой недостаточности.

Проявлением избытка минералокортикоидов являются первичный и вторичный альдостеронизм.

Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Обычно его причина – гор-

мональноактивная аденома клубочковой зоны коры надпочечников.

Основные проявления и их патогенез.

1.Усиленная реабсорбция и ретенция натрия → выделение вазопрессина

→гиперволемия и спазм сосудов → гипертензия.

2.Задержка натрия → повышение реактивности сердца и сосудов к катехоламинам.

3.Увеличение экскреции ионов калия → дефицит калия в мышцах → нарушение функции калий-натриевого насоса → снижение возбудимости, проводимости и сократимости мышечных волокон → развитие мышечной слабости и временных параличей.

4.Дефицит калия → снижение синтеза белков → мышечная слабость.

5.Дефицит калия → снижение анаболической активности инсулина → гипергликемия.

6.Снижение уровня калия и хлора в крови и внеклеточной жидкости → компенсаторное увеличение концентрации бикарбоната в экстрацеллюлярном пространстве → гипокалиемический алкалоз → развитие тетании.

7.Гиперволемия → усиления раздражения волюморецепторов → торможение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы системы.

8.Снижение концентрации калия в крови → ослабление реакции канальцевого эпителия на АДГ → полиурия → отсутствие отеков.

59