МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Кафедра общей и клинической фармакологии
с курсом анестезиологии и реаниматологии
Утверждено на заседании кафедры
Протокол №
Зав. кафедрой, д.м.н. Михайлова Е.И.
ТЕМА: «ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ СРЕДСТВА»
Учебно-методическая разработка для студентов 3 курса
лечебного факультета
Авторы: ассистент Топольцева Е.И.
ст. преподаватель Бронская Г.М.
Гомель 2012
Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:
-
Актуальность темы.
-
Цель занятия (умение и знание).
-
Базисные разделы.
-
Рекомендуемая литература.
-
Вопросы для самоподготовки.
-
Графическая структура темы занятия.
-
Самостоятельная работа студентов.
-
Ситуационные задачи и тестовый контроль
Актуальность темы
В настоящее время злокачественные заболевания имеют тенденцию к распространению. Знание противобластомных средств необходимо для подбора индивидуальной терапии при различной онкопатологии.
Цели занятия:
-
Научить студентов оценивать возможности использования противобластомных средств, учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты данной группы.
Студент должен знать:
-
классификацию противобластомных средств;
-
особенности фармакокинетики и фармакодинамики противобластомных средств и их значение в современной медицинской практике;
Студент должен уметь:
-
обосновать применение противобластомных средств;
-
выписывать в форме врачебных рецептов противобластомные средства и аргументировать показания к применению выписанных лекарственных форм;
Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)
-
гистология, патофизиология и биохимия опухолей;
-
физические основы рентгенологических и радиологических методов исследования;
-
механизмы секреции желудочного сока;
-
гормональная регуляция функции щитовидной железы (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система);
-
иммунодиагностика аллергических заболеваний;
Рекомендуемая литература
Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии, биохимии, гистологии для студентов медицинских ВУЗов.
Рекомендуемая литература по теме занятия
Основная литература
-
Материалы лекций.
-
Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. — М., 2008. — С.; 666-685.
-
Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. ─ М., 2005. ─ С. 748-755; 966-1026.
Дополнительная литература
-
Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия / В.П. Вдовиченко. ─ Мн., 2012. ─ С. 670-687.
-
Воронов, Г.Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты / Г.Г. Воронов, Д.А. Рождественский. – Мн.: Выш. шк., 2003. – 272 с.
-
Курбат, Н.М. Рецептурный справочник врача / Н.М. Курбат, П.Б.Станкевич. ─ Мн., 2001. ─ С.379-386; 392-400.
-
Атлас лекарственных средств // Москва 2001- 944 с.
-
WWW. med.ru
-
Справочник Видаль, 2011. Лекарственные препараты в России 942 с.
-
Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс М.:Медицина, 2002. 670 с.
-
Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. М.:БИНОМ; СПб. 2007 Т.1. 648с.
Вопросы для самоподготовки
Вопросы по базисным знаниям
-
Теории возникновения опухолей.
-
Классификация опухолей.
-
Отличия злокачественных и доброкачественных опухолей.
-
Особенности биохимических процессов в опухолевой ткани.
Вопросы по изучаемой теме
-
Общая характеристика противобластомных средств. Классификация антибластомных препаратов. Пути введения. Побочные эффекты.
-
Основные группы алкилирующих средств и их характеристика.
-
Спектр противоопухолевого действия и побочные эффекты антиметаболитов.
-
Особенности спектра действия и побочные эффекты антибиотиков с противоопухолевой активностью.
-
Спектр действия средств растительного происхождения.
-
Особенности применения гормональных и антигормональных препаратов как противоопухолевых средств.
-
Характеристика ферментов, эффективных при лечении опухолевых заболеваний.
-
Принцип противоопухолевой активности и применение цитокинов.
-
Механизм антибластомного действия и применение разных синтетических средств.
Темы УИРС:
-
Применение цитокинов в терапии опухолевого процесса.
Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов
-
Компьютерная база данных.
-
Таблицы: «Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современным методам лекарственного лечения», «Основные показания к применению ряда препаратов растительного происхождения и антибиотиков при опухолевых заболеваниях», «Основные показания к применению ряда гормонов, антигормонов и ферментов при опухолевых заболеваниях», «Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств»
-
Задачи, тестовый контроль.
-
Задания для самостоятельной работы студентов.
Учебный материал
Противобластомные средства. Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств.
Класификация:
-
Алкилирующие соединения
-
Антиметаболиты
-
Антибиотики с противоопухолевой активностью
-
Препараты растительного происхождения
-
Ферментные препараты
-
Гормоны
Алкилирующие средства
1. Хлорэтиламины — мелфалан(алкеран), хлорбутин, циклофосфамид (циклофосфан)
2. Этиленимины — тиофосфамид
3. Производное метансульфоновой кислоты — бусульфан(миелосан)
4. Производные нитрозомочевины — нитрозометилмочевина
5. Триазины — дакарбазин
6. Соединения платины — цисплатин
Механизм действия: реагируют с нуклеофильными центрами белковых молекул или ДНК, нарушая синтез ДНК (в меньшей степени РНК). Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии— целостность, приводя, тем самым, к нарушению жизнедеятельности клеток и блокированию их митотического деления. Алкилирующие средства действуют на все фазы клеточного цикла. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстро пролиферирующих клеток. Хотя основной мишенью для действия алкилирующих средств считают ДНК, они угнетают также ряд важных для клеточного деления ферментов. По аналогичному принципу действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.
Эффективным препаратом является циклофосфамид. Это наиболее часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфамид не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Мелфалан (алкеран), активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей. При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов. Циклофосфамид и мелфалан вводят парентерально и энтерально.
Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).
Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно.
Производное метансульфоновой кислоты бусульфан(миелосан) применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь.
Из производных нитрозомочевины выраженными цитотоксическими свойствами обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелкоклеточном раке легких и лимфогранулематозе. К этой группе относятся также кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, опухолях толстой и прямой кишок, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.
Известны также цитотоксические средства из группы триазинов и гидразинов — дакарбазин и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме.
К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.
Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах.
Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции.
Антиметаболиты
1. Антагонисты фолиевой кислоты — метотрексат
2. Антагонисты пурина — меркаптопурин
3. Антагонисты пиримидина — фторурацил, цитарабин
Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот.
Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК.
Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды.
Фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК.
Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин — также у взрослых. Кроме того, эти препараты с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной железы.
Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.
Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.
Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.
Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.
Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.
Антибиотики
1. Актиномицины — дактиномицин
2. Антрациклины —доксорубицин
3. Флеомицины — блеомицин
4. Производные ауреоловой кислоты — оливомицин
Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот.
К их числу относится дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе. Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела.
Противобластомным эффектом обладает также антибиотик оливомицин, продуцируемый Actinomyces olivoreticuli. В медицинской практике используют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухоли яичка - семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпителиоме. ретикулосаркоме, меланоме. Вводят его внутривенно. Кроме того, при изъязвлении поверхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.
Антибиотики группы антрациклинов — доксорубицина гидрохлорид (образуется Streptomycespeuceticus varcaesius) и карминомицин (продуцент Actinomadura carminata sp. nov.) — привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) используют при остеогенных саркомах, раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.
Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин продуцируется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По химической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Рубомицина гидрохлорид (даунорубицин, дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркомс. Вводят препарат внутривенно.
При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кардиотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие.
Антибиотик блеомицин (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus, и близкий к нему препарат блеомицетина гидрохлорид оказались активными при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.