01005004419

* - р<0,05 - фавнивая 1 и 2 группы.

Хронобиологические особенности вегетативной регуляции как предикторы устойчивости достигнутой интермиссии при терапии циркулярных депрессий

После завершения лечения в стационаре и выписки пациентов в ходе катамнестического их наблюдения в течение года (при условии адекватной, в подавляющем большинстве случаев регулярной поддерживающей терапии) весь массив был разделен на 2 группы. Первая группа характеризовалась устойчивой интермиссией и отсутствием обострений в течение года. Пациенты, включенные во 2 группу, повторно поступили в стационар в течение катамнестического периода.

До начала терапии фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов суток был более выраженным в 1 -й группе днем, во 2-й группе - утром и ночью (таблица 14).

Таблица 14. Параметры мощности спектра в диапазоне ЬР в группах с отсутствием (1 группа) и наличием (2 группа) регоспитализации в течение года до начала курса

К концу 1 недели терапии в 1 -й группе в утренние часы наблюдалось некоторое увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов, на протяжении остальной части суток - его уменьшение. Во 2-й группе тенденция некоторого усиления десинхронизации прослеживалась на протяжении всех суток, за исключением утренних часов. На заключительном этапе ресинхронизация исследуемых ритмов в 1-й группе была более завершенной, при этом утром и днем

31

фазовый сдвиг в сторону ранних часов суток был даже менее выражен, чем в контрольной группе (таблица 15).

Таблица 15. Параметры мощности спектра в диапазоне ЬР в группах с отсутствием

* - р<0,05 - сравнивая 1 и контрольную грушпл.

Хронобиологическое действие пропранолола Группы с и без комбинированного применения пропранолола были

сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям и однородны клинически. Статистически значимые различия выявлены лишь по возрасту, в 1-й группе средний возраст бьш несколько выше (р<0,05). При изначальной оценке суммарного балла HAMD-17 в обеих группах депрессии определялись как тяжелые. Пропранолол назначался в суточной дозе от 40 до 80 мг, в среднем 57,9±14,8 мг/сутки.

На начальном этапе отрицательный фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов суток бьш более выраженным во 2-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормшшзованные единицы) - 43,63±21,79 и 56,19±23,11 (р<0,05); 13.00 - 35,63±23,84 и 51,08±23,05 (р<0,05); 19.00 - 35,95±20,09 и 51,46±20,13 (р<0,01); 1.00 - 42,79±24,71 и 56,76±24,75 (р<0,05).

К концу 1-й недели терапии в группах наблюдалась сходная редукция суммарного балла HAMD-17. При сравнении с исходными данными в 1-й группе в диапазоне LF наблюдалось усиление мощности спектра на протяжении всех суток. Для 2-й грутшы в диапазоне LF было характерно ослабление мощности спектра в утренние, дневные и ночные часы, ее усиление в вечерние. В 1-й группе по сравнению со 2-й усиление спектральной мощности было более выраженным в диапазоне LF на протяжении всех суток, за исключением вечерних часов. В этой

32

группе на протяжении всех суток наблюдалось увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов. Во 2-й группе в дневные и ночные часы уже появлялись признаки ресинхронизации.

На заключительном этапе наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, нивелирование тревожного компонента, группы статистически значимо не отличались по суммарному баллу HAMD-I7 и НАМА. Средняя длительность пребывания в стационаре пациентов 1-й группы составила 52,2±27,8 суток, 2-й - 35,2±16,4 суток (р<0,05). В 1-й группе в LF-диапазоне на протяжении всех суток происходило усиление спектральной мощности. Во 2-й группе спектральная мощность в LF-диапазоне усиливалась утром и ночью, а ослабевала днем. В 1-й группе по сравнению со 2-й в диапазоне LF только в утренние часы параметры спектральной мощности были выше. По сравнению с исходными данными в 1-й группе в диапазоне LF происходило усиление спеетральной мощности в утренние, дневные и ночные часы, ее ослабление в вечерние. Во 2-й группе в диапазоне LF спектральная мощность в утренние часы уменьшалась, в дневные нарастала, в вечерние и ночные часы фактически оставалась без изменения. Отрицательный фазовый сдвиг был более выраженным в 1-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 54,95±23,28 и 53,73±23,54; 13.00 - 40,95±11,11 и 57,92±17,64 (р<0,001); 19.00 - 33,32±18,96 и 5],19±21,83 (р<0,001); 1.00 - 47,32±17,57 и 56,14±19,76.

По сравнению с контрольной группой, на заключительном этапе параметры мощности спектра в LF-диапазоне в 1-й группе свидетельствовали об ее усилении в утренние часы; во 2-й группе усиление мощности спектра наблюдалось на протяжении всех суток. В диапазоне HF в 1-й группе спектральная мощность была ослаблена в утренние и ночные часы, днем и вечером отмечено ее усиление. Во 2-й группе ослабление мощности спектра констатировалось на протяжении всех суток.

Сравнительное изучение хронобиологического действия питалопрама и миртазапина Методом случайной выборки были обследованы 56 пациентов (28 женщин и 28 мужчин). Средний возраст 46,9+10,5 года. Весь массив был разделен на 2 группы. В 1-й группе - 27 пациентов - основной терапевтический курс определялся миргазапином (30-45 мг/сутки, в среднем 45,0±9,4 мг/сутки), во 2-й группе - 29

33

пациентов - циталопрамом (20-60 мг/сутки, в среднем 31,7±12,4 мг/сутки). При изначальной оценке суммарного балла HAMD-17 в обеих группах депрессии определялись как тяжелые. По выраженности тревожного компонента группы также были сопоставимы.

Изначальный отрицательный фазовый сдвиг, характеризующий глубину десинхронизации, бьш более выраженным во 2-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 53,67±23,69 и 50,31±23,80; 13.00 - 45,04±21,04 и 46,59±27,30; 19.00 - 46,81±21,30 и 45,62±21,59; 1.00 - 52,59±24,37 и 51,48±26,82.

К концу 1-й недели терапии в группах наблюдалась сходная редукция суммарного балла HAMD-17, НАМА. В 1-й группе, за исключением утренних часов, на протяжении остальной части суток наблюдалось дальнейшее увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов. Во 2-й группе признаки ресинхронизации появлялись в дневные часы. Фазовый сдвиг в направлении ранних часов суток, характеризующий глубину десинхронизации, был более выраженным уже в 1-й группе (за исключением дневных часов). На заключительном этапе наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, нивелирование тревожного компонента. Группы статистически не отличались по суммарному баллу HAMD-17, однако уровень тревоги во 2-й группе был значимо ниже, более выраженный отрицательный фазовый сдвиг сохраЕ1Ялся в 1-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 53,37±23,85 и 54,86t23,10; 13.00 - 50,85±19,33 и 53,38±16,64; 19.00 - 47,78±22,19 и 42,66±22,67; 1.00 - 51,67±21,72 и 54,52±17,12.

По сравнению с контрольной группой на заключительном этапе параметры мощности спектра в LF-диапазоне в 1-й группе свидетельствовали об ее усилении в утренние и ночные часы; во 2-й группе усиление мощности спектра наблюдалось на протяжении всех суток, за исключением вечерних часов. В диапазоне HF в обеих группах спектральная мощность бьша ослаблена на протяжении всех суток.

Принципы терапевтической тактики п ш циркулярных депрессиях на основе их хронобиологических особенностей

Исследование продемонстрировало, что при циркулярных депрессиях расстройство, прежде всего, дневной ритмики свидетельствует о более глубоком уровне хронобиологических нарушений. Воздействие, в первую очередь, именно на

34

дневные фазы основных циркадианных ритмов должно способствовать быстрейшему выходу из состояния патологического десинхроноза.

Депрессии, возникавшие в осенне-зимний период, в отдельных случаях характеризовались атипичностью симптоматики, в других наблюдался определенный синдромальный полиморфизм, привнесенный сенестопатическими, ипохондрическими переживаниями, неоднородностью аффективного компонента, трудностью его однозначной квалификации, несколько большей представленностью апатической составляющей. Описанная картина переживаний больных, как правило, сопровождалась выраженной соматовегетативной симптоматикой с высоким уровнем парасимпатического влияния. Большая эффективность при данных состояниях выявлена у селективного ингибитора обратного захвата серотонина - циталопрама, а также норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта - миртазапина (таблица 16). Показатель терапевтической эффективности определялся как отношение величины редукции среднего суммарного балла НАМВ к его начальному значению.

Таблица 16. Эффективность тимоаналептической терапии при осенне-зимних депрессиях

Весенне-летние депрессии чаще, чем осенне-зимние, характеризовались классическим "меланхолическим" типологическим вариантом с глубокой интеллектуальной и двигательной заторможенностью в сочетании с витальным чувством тоски. Указанные клинико-психопатологические особенности циркулярных депрессий обусловили предпочтительное применение тимоаналептиков широкого спектра клинического действия, прежде всего амитриптилина. Анализ результатов фармакотерапии весенне-летних депрессий выявил преимущества применения указанных антидепрессантов по сравнению с селективным ингибитором обратного захвата серотонина - циталопрамом, а также норадренергическим и специфическим

35

серотонинергаческим антвдепрессантом - миртазапином (таблица 17). Четырехциклический антидепрессант (производное дибензопиразиназепина) миансерин в обеих группах уступал по своей эффективности как амитриптилину, так и циталопраму, а также близкому по химической структуре миртазапину.

Таблица 17. Эффективность тимоаналептической терапии при весенне-летних

Выводы

1. Хронобиологические механизмы развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий, являясь одним из основных компонентов их патогенеза, проявляются прогностически значимыми нейрофизиологическими хронобиологическими и клиническими признаками, имеющими свои особенности при их соотнесении с типологией депрессивного эпизода, типом течения, регулярностью возникновения фаз, сезоном развития, длительностью заболевания, возрастом, что требует учета в диагностике и терапии.

1.1.Для тревожных депрессий характерны наиболее высокий уровень симпатикотонии, а также циркадианных хронобиологических нарушений (за исключением ночных часов). Более значительное фазовое смещение в ночное время происходит при меланхолических депрессиях. Апатические депрессии характеризуются ослаблением вегетативного реагирования, меньшей выраженностью циркадианных нарушений. Ресинхронизация быстрее и полнее происходит в случаях меланхолических депрессий, затем - тревожных и апатических.

1.2.Тип течения аффективного расстройства (рекуррентный депрессивный либо биполярный) отражается на отдельных структурных характеристиках циркулярных депрессий. В структуре рекуррентных депрессивных состояний значительное место занимает соматовегетативная симптоматика. В клинической

картине преобладают депрессивные состояния с тревожно-фобическими,

36

астеническими (астеноподобными) анергическими, психовегетативными, ипохондрическими проявлениями. Среди депрессивных синдромов в рамках биполярного аффективного расстройства чаще всего наблюдаются состояния с картиной тоскливо-заторможенной, деперсонапизационно-дереализационной или анестетической депрессии. Признаки внутреннего десинхроноза при рекуррентном депрессивном расстройстве более выражены утром и ночью, при биполярном аффективном расстройстве - днем и вечером. Данные особенности, несмотря на постепенную ресинхронизацию, сохраняются на всем протяжении депрессивной фазы.

1.3.Для депрессий, возникающих исключительно в одно и то же время года, вне зависимости от их типологической принадлежности характерно доминирование соматовегетативного комплекса, в большинстве случаях являющегося первичным по времени возникновения относительно к гипотнмической составляющей. При анализе отдельных компонентов депрессивной триады выявляется значительная выраженность анергии в сочетании с явлениями эмоциональной лабильности и дисфорией. Характерно более выраженное изначальное рассогласование циркадианного ритма и цикла "сон-бодрствование". В процессе положительной терапевтической динамики у данных пациентов ресинхронизационные процессы замедлены, выход из состояния десинхроноза менее завершен, чем в основной группе наблюдений.

1.4.Установлен факт безусловного сезонного влияния на циркадианную ритмику человеческого организма при депрессиях, что находит свое отражение, как в клинических, так и нейрофизиологических характеристиках данных состояний. Осенне-зимние депрессии в отдельных случаях характеризуются атипичностью проявлений - как компонентов собственно депрессивной триады, так и факультативных депрессивных синдромов. В других случаях наблюдается синдромальный полиморфизм, привнесенный сенестопатическими, ипохондрическими расстройствами, неоднородностью аффективного компонента с трудностью его однозначной квалификации. Гипотимическая составляющая депрессивной триады осенне-зимних депрессий отличается по сравнению с весеннелетними несколько большей представленностью апатического компонента с выраженным снижением побуяздений и резкой истощаемостью. В идеаторной и

37

двигательной сфере преобладает заторможенность. Наблюдаются более вьфаженные явления вкусовой ангедонии, снижения аппетита, угнетения полового влечения. В структуре осенне-зимних депрессий чаще встречаются идеи малоценности, выраженная соматовегетативная симптоматика. В случаях весенне-летних депрессий в дневные часы уже на начальном этапе терапии обнаруживаются признаки ресинхронизации, в осенне-зимних они отсутствуют. На заключительном этапе терапии при редукции депрессивной симптоматики, включая тревожные проявления, более завершенная ресинхронизация отмечена для весенне-легних депрессий. Данные хронобиологические особенности свидетельствуют о более благоприятном их протекании.

2.По мере увеличения длительности аффективного заболевания, по мере нарастания числа перенесенных эпизодов, реактивные по структуре депрессии уступают место эндореактивным, которые очень быстро трансформируются в типичные аффективные фазы с аутохтонным их возобновлением. В последующих фазах преобладают простые депрессии с тоскливо-заторможенной картиной. На отдаленных этапах болезни все более заметны признаки анергии. Для депрессий с длительностью заболевания более 5 лет (по сравнению с первыми депрессивными эпизодами) характерны: до начала терапии - более выраженные проявления десинхроноза именно в дневное время; к концу 1 недели терапии - усиление десинхронизации на протяжении всех суток; на заключительном этапе лечения - более выраженный отрицательный фазовый сдвиг в дневное время. Данные закономерности свидетельствуют об утяжелении хронобиологических нарушений.

3.С возрастом происходит снижение компенсаторных возможностей по ресинхронизации циркадианных ритмов. Изначально более выраженные циркадианные десинхронизационные проявления для пациентов среднего возраста характерны утром и ночью, пожилого возраста - днем. В группе среднего возраста уже на начальном этапе терапии в дневные и ночные часы определяется тенденция к ресинхронизации, в группе пожилого возраста десинхронизация несколько усиливается на протяжении всех суток. На этапе завершения депрессивной фазы ресинхронизация более завершена у пациентов среднего возраста. Возрастные особенности находят свое отражение и в клинико-психопатологической картине депрессий. Относительное доминирование тоскливо-тревожного и тоскливо-

38

апатического аффекта характерно для возрастной группы 50 лет и старше. С увеличением возраста больных происходит повышение выраженности апатии, нарастание таких признаков депрессии, как снижение аппетита, либидо, физического тонуса. Отмечается относительно более частая встречаемость явлений физической и умственной истошаемости, идей малоценности. Наряду с ранними утренними пробуждениями, нередко отмечаются затруднения засыпания и интрасомнические нарушения. Углубление с возрастом основных проявлений депрессии, в первую очередь витально-соматических, сочетается с усложнением структуры депрессивного синдрома за счет нарушений астенического круга.

4.Хронобиологический анализ параметров, характеризующих вегетативную активность, позволяет вьзделить критерии прогноза течения депрессий и эффективности терапевтических мероприятий. Прогностически благоприятными признаками являются: нарастание симпатикотонии, ускоренные темпы ресинхронизации, тенденция к ресинхронизации в дневные часы уже на начальном этапе терапии. Усиление пгфасимпатических влияний на миокард на протяжении всех суток и углубление десинхроноза на начальном этапе терапии (прежде всего, в дневные часы), дальнейшее нарастание парасимпатических влияний, снижение симпатического тонуса, появление признаков замедления ресинхронизации следует считать прогностически неблагоприятными факторами, предикторами затягивания аффективной фазы.

5.Хронобиологические особенности динамики депрессий позволяют прогнозировать устойчивость достигнутой в процессе терапии интермиссии. Для состояний неустойчивой интермиссии характерно: в процессе терапии - сохранение низкого уровня симпатикотонии, замедленные темпы процесса ресинхронизации; на заключительном этапе - низкий уровень симпатикотонии утром, вечером и ночью, незавершенность процесса ресинхронизации циркадианных ритмов. Состояния, отличающиеся устойчивой интермиссией, определяются завершенностью процесса ресинхронизации, особенно в утренние и дневные часы.

6.Применение бета-адреноблокатора пропранолола при лечении циркулярных депрессий является неоправданным с позиций хронобиологии. В комбинации с тимоаналептической терапией при курсовом его назначении в дозе от 40 до 80 мг/сутки, в среднем 57,9±14,8 мг/сутки, он ослабляет симпатические влияния на

39

миокард днем, вечером и отчасти ночью; усиливает парасимпатические влияния в дневные, вечерние и ночные часы; замедляет процесс ресинхронизации циркадианных ритмов, что может способствовать затягаванию депрессии.

7.Сравнительное клинико-нейрофизиологическое исследование хронобиологического действия циталопрама и миртазапина при циркулярных депрессиях дает основание считать, что циталопрам способствует более быстрому выходу из состояния внутреннего десинхроноза, некоторому ускорению процессов ресинхронизации, большей их завершенности.

8.Результаты проведенного клинико-нейрофизиологического исследования важны для совершенствования лечебного процесса при циркулярных депрессиях, превде всего с позиций хронобиологической терапии.

8.1.Расстройство именно дневной ритмики свидетельствует о более глубоких хронобиологических нарушениях, поэтому антидепрессанты целесообразно назначать таким образом, чтобы пик концентрации приходился на утренние или ранние дневные часы. Такой терапевтический подход особенно важен при тревожных депрессиях, депрессиях в рамках биполярного аффективного расстройства, длительности заболевания более 5 лет с большим количеством перенесенных эпизодов, для депрессивных пациентов пожилого возраста. В данных случаях определяются более выраженные хронобиологические нарушения дневной ритмики (по сравнению с меланхолическими и апатическими депрессиями, депрессиями в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, длительностью заболевания менее 5 лет с малым количеством перенесенных эпизодов, пациентами среднего возраста).

8.2.Терапевтическая тактика при циркулярных депрессиях требует хронобиологического динамического анагаза депрессивной фазы от начальных проявлений до ее завершения и становления ремиссии с учетом изменений толерантности к терапевтическим воздействиям. Для начального этапа развития депрессивной фазы характерно усиление признаков внутреннего десинхроноза, в наиболее неблагоприятных случаях с высокой вероятностью затягивания фазы - на протяжении всех суток, включая и дневные часы. Это требует проведения активной терапии антидепрессантами, однако с учетом достаточно высокого риска возникновения патологических реакций гиперергического типа. На этапе развернутой картины депрессии при наличии психопатологических и биологических (в частности,

40