Referat_gemostaz

Простациклин (ПГI2), напротив, подавляет агрегацию тромбоцитов и расширяет сосуды. Он синтезируется преимущественно эндотелием, циркулирует в крови, стимулирует аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и сосудистой стенке (снижение внутриклеточного Са2+).

Кроме того, агрегацию снижают простагландины Е1 и D, оксид азота, гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Как видно из рисунка 5, есть несколько механизмов воздействия на простациклин-тромбоксановую систему. В соответствие с этим и происходит разделение на подгруппы антиагрегантов, речь о которых пойдет далее.

2.1.Ингибиторы циклооксигеназы

Кданной группе антиагрегантов относиться всеми известный аспирин или ацетилсалициловая кислота (АСК), антиагрегантные свойства которой были открыты еще в 1967 году.

Рисунок 6 – Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1) тромбоцитов и тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, таким образом, блокирует синтез тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов (Рисунок 5, путь 1). Как антиагрегант АСК используется исключительно в малых дозах (75-150 мг/сутки), так как при увеличении концентрации она начинается влиять на циклооксигеназу в эндотелии сосуда, ингибируя образование простациклина. По мере увеличения концентрации в плазме последовательно развиваются следующие эффекты АСК: антиагрегантный → жаропонижающий → анальгетический → противовоспалительный.

Одним из основных показаний к назначению ацетилсалициловой кислоты является профилактика тромбозов, эмболий, в том числе инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения ишемического характера. Рекомендации экспертов по применению антитромбоцитарных средств указывают, что польза от терапии ацетилсалициловой кислотой значительно превышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Это дает основание использовать данный препарат как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний.

Кпобочным действиям АСК можно отнести:

-Появление кровотечений. Помимо прямого действия препарата АСК снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), что усиливает данный эффект;

-Ульцерогенное действие, язвы желудка и ДПК;

-Бронхоспазм;

-Аллергические реакции, проявляющиеся триадой симптомов - бронхиальная астма, рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух, а также непереносимость ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда;

-Синдром Рейе, развивающийся у детей и подростков на фоне лечения вирусных лихорадок препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту. Данный синдром характеризуется энцефалопатией и жировой инфильтрацией печени. В связи с риском развития этого осложнения препараты ацетилсалициловой кислоты для приема внутрь и ректально не показаны детям и подросткам во время или после вирусных инфекций.

2.2. Блокаторы рецепторов АДФ (P2Y12)

Блокаторы рецепторов аденозинтрифосфата делятся на необратимые (Клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) и обратимые (тикагрелор).

Рисунок 7 – Клопидогрел (Плавикс)

Клопидогрел. Данный препарат по механизму действия является ингибитором агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ. Он блокирует пуринергические рецепторы P2Y12 тромбоцитов, которые при взаимодействии со вторичным посредником - белком Gi, подавляют активность аденилатциклазы

иобразование цАМФ. Антиагрегантный эффект нарастает постепенно, через 3- 7 дней от начала приема препарата. Связывание данного вещества с рецепторами необратимо, поэтому после отмены препарата восстановление функций тромбоцитов происходит в среднем через 5 дней.

По фармакокинетическим свойствам данный препарат является пролекарством, которое в печени превращается в активный метаболит. Метаболизм клопидогреля осуществляется ферментами системы цитохрома P450, в частности изоферментом CYP2C19. Существует генетический полиморфизм CYP2C19, приводящий к замедлению метаболизма клопидогреля

иснижению концентрации его активной формы. Данный полиморфизм наблюдается примерно у 30% представителей европеоидной расы, что может вызвать недостаточную эффективность терапии клопидогрелем. Возможно также взаимодействие клопидогреля с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома P450.

Рисунок 8 – Механизм образования активного метаболита клопидогрела

Данный препарат применяется для профилактики тромботических осложнений при острых коронарных синдромах, включая период после стентирования коронарных артерий во время чрескожного коронарного вмешательства. При острых коронарных синдромах рекомендуется назначение начальной дозы 300 мг с последующим переходом на поддерживающую дозировку 75 мг/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг/сут на протяжении года. Пациентам старше 75 лет лечение следует начинать без использования начальной дозы.

Пациентам с наличием генетических вариантов CYP2C19*2 или CYP2C19*3, способных привести к снижению эффективности терапии данным препаратом, рекомендуется замена его на другие антиагреганты: прасугрел или тикагрелор.

Рисунок 9 – Прасугрел (Эффиент)

Прасугрел. Прасугрел является еще одним блокатором P2Y12-рецепторов тромбоцитов, применяемым для профилактики острых коронарных синдромов. Однако по сравнению с клопидогрелем, он обладает более выраженной и

предсказуемой эффективностью вне зависимости от генетических особенностей пациента.

По фармакокинетическим свойствам прасугрел представляет собой пролекарство, метаболизирующееся в печени с образованием активного метаболита. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме – CYP3A4 и CYP2B6, в меньшей степени задействованы CYP2C9 и CYP2C19.

Прасугрел показан для профилактики тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым планируется чрескожное коронарное вмешательство или требуется длительная тромбопрофилактика.

Препарат принимают перорально независимо от приема пищи. Начальная доза – 60 мг, затем по 10 мг (для пациентов старше 75 лет – 5 мг) ежедневно. Прасугрел следует комбинировать с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг) тоже каждый день.

Рисунок 10 – Тикагрелор (Брилинта)

Тикагрелор. Тикагрелор обладает более выраженной и быстрой эффективностью по сравнению с клопидогрелем за счет обратимого связывания с рецепторами тромбоцитов. Это означает более быстрое восстановление их функции после отмены препарата. По фармакокинетике тикагрелор является активным веществом, метаболизирующимся в печени с участием изофермента СYР3А4 с образованием также активного метаболита.

В клинических испытаниях тикагрелор продемонстрировал более высокую эффективность в снижении риска повторного инфаркта миокарда по сравнению с клопидогрелем.

Тикагрелор показан для профилактики тромботических осложнений при острых коронарных синдромах, в том числе у пациентов, получающих медикаментозную терапию, а также после чрескожных коронарных вмешательств и аортокоронарного шунтирования. Препарат принимают внутрь. Начальная доза - 180 мг (2 таблетки по 90 мг), затем по 90 мг 2 раза в сутки. При острых коронарных синдромах тикагрелор назначается только в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Характерные побочные эффекты тикагрелора: одышка (у 2% пациентов) без прогрессирования сердечной недостаточности или ухудшения функции легких; повышение креатинина плазмы крови.

2.3. Ингибиторы фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы

Рисунок 11 – Механизм действия ингибиторов фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы

Стимуляция аденилатциклазы тромбоцитов осуществляется под влиянием аденозина, простациклина и других веществ, взаимодействующих с аденозиновыми рецепторами на поверхности клеток. Это запускает активность аденилатциклазы, катализирующей синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Повышение уровня цАМФ может также наблюдаться при действии ингибиторов фосфодиэстеразы, блокирующих фермент и препятствующих разрушению цАМФ в клетке.

В целом, активация аденилатциклазы и накопление цАМФ приводят к подавлению агрегации тромбоцитов, что затрудняет образование тромбов.

Рисунок 12 – Дипиридамол (Курантил)

Дипиридамол. Данный препарат имеет комплексный механизм действия, включающий:

Пентоксифиллин. Данный препарат представляет собой производное ксантина, блокирующее только фермент фосфодиэстеразу. Это приводит к накоплению цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов и форменных элементах крови.

Препарат оказывает слабое сосудорасширяющее действие, немного снижает общее периферическое сопротивление сосудов и незначительно расширяет коронарные артерии. Применяется при нарушениях периферического кровообращения атеросклеротического генеза, диабетической ангиопатии, трофических расстройствах, а также последствиях церебрального атеросклероза в виде снижения концентрации внимания, головокружения, ухудшения памяти и других состояниях.

Характерные побочные эффекты пентоксифиллина: гипотензия, тахикардия, нарушения сердечного ритма.

2.4. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Рисунок 14 – Эптифибатид (Интегрилин)

Абциксимаб, Монофрам и Эптифибатид – препараты с выраженным антиагрегантным действием, предотвращающие связывание фибрина, фактора Виллебранда и других адгезивных белков с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.

Препараты вводятся внутривенно болюсно и в виде постоянной инфузии. Подавление агрегации тромбоцитов развивается в течение первых часов от начала введения и длится до 24 часов после окончания инфузии.

Показания к применению:

-Профилактика тромботических осложнений у пациентов ИБС при проведении чрескожного коронарного вмешательства.

-Раннее лечение больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q при сохраняющемся болевом

синдроме в течение 24 часов.

Препараты используются совместно с ацетилсалициловой кислотой, производными тиенопиридина, гепарином.

Характерные побочные эффекты блокаторов GP IIb/IIIa-рецепторов: высокий риск кровотечений, сердечно-сосудистых осложнений. Для препаратов на основе фрагментов химерных мышиных моноклональных антител (абциксимаб, монофрам) через 2-4 недели возможно появление антител в низком титре.

Заключение

Гемостаз - биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение крови в жидком состоянии, с другой стороны – предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при их повреждениях. Данная система состоит из четырех этапов: сужение сосудов, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, коагуляционный гемостаз и фибринолиз. На каждый из трех последних этапов можно подействовать лекарственным средствами: антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики соответственно. Антиагреганты работают за счет нарушения действия ферментов, отвечающих за адгезию, агрегацию и активация тромбоцитов, и по механизму действия делятся на следующие группы: ингибиторы ЦОГ-1, блокаторы рецепторов АДФ, ингибиторы фосфодиэстеразы и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Препараты данных групп применяются для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и обладают своими особенностями, поэтому назначить конкретный препарат может только медицинский специалист.