3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ
.pdfМЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
обратного типа вода/масло. Для образования эмульсионных основ типа
вода/масло используют магния олеат (СНз(СН2)7 СН=СЩСН2)7 СОО)2 М^.
Основа Грядуновой: |
|
Магния олеата |
20,0 |
Вазелина |
30.0 |
Воды очищенной |
50.0 |
Алкилсульфаты - сернокислые эфиры высших спиртов с общей
формулой СНз(СН2)пО8ОзХ, n=9-18. Алкилсульфаты могут быть олями одновалентных и поливалентных металлов:
CH3 (CH2)ioCH2OSO3Na - натрия лаурилсульфат; СН3(СН2)12СН2OSO3Na - натрия миристилсульфат; СН3(СН 2)14QH2OSO3Na - натрия цетилсульфат; СН3(СН 2)16CH2OSONa - натрия стеарилсульфат.
СН3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2OSO3Na - натрия олеилсульфат. Алкилсульфаты натрия стабилизируют эмульсии прямого типа
масло/вода. С удлинением алифатической цепи растворимость соединений и их
эмульгирующая активность уменьшается.
Натрия лаурилсульфат (Natrii laurylsulfas) - эфир серной кислоты и
лаурилового спирта. Входит во многие фармакопеи мира. Белый слегка желтоватый порошок, растворим в воде, обладает большой эмульгирующей
способностью. Пример основы: |
|
Натрия лаурилсульфата |
10,0 |
Стеарилового спирта |
250,0 |
Вазелина |
250,0 |
Глицерина |
120,0 |
Воды очищенной |
370,0 |
Эмульгатор № 1 (Emulgens № 1) состоит из смеси натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 18 (15 %) и чистых спиртов (85 %). В состав эмульгатора входят цетиловый, октадециловый и другие спирты. Представляет собой твердую массу, напоминающую стеарин, со слабо-желтым оттенком и
температурой плавления 50-60 °С.Хорошо смешивается с маслами,
нерастворим в воде, легко растворим в хлороформе. Одна часть эмульгатора № 1 способна заэмульгировать до 9 частей воды. Образует эмульсию типа масло/вода. Эмульгатор можно применять с другими ПАВ: натрий-КМЦ, эмульгатором Т-2 и др. Применяется для стабилизациилиниментов
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
синтомицина, стрептоцида, колхамина, адиурекрина. Входит в состав мазей «Ундецин», «Цинкундан», «Апилак».
Катионактивные ПАВ.
Для этих соединений характерна слабая поверхностная активность с образованием эмульсий прямого типа (масло/вода). Многие из катионактивных ПАВ обладают бактерицидными свойствами и применяются как консерванты и дезинфицирующие вещества. Для изготовления мазевых основ не используются.
Амфолитные (амфотерные) ПАВ.
Данные соединения характеризуются наличием в молекуле групп кислой и основной функции, изменяющейся в зависимости от величины рН. В кислой среде эти соединения проявляют катионактивные свойства, в щелочной - анионактивные. Являются хорошими эмульгаторами, устойчивыми в кислых и щелочных средах.
Неионогенные ПАВ.
Неионогенные ПАВ проявляют свои свойства в небольших концентрациях, мало чувствительны к изменениям температуры, рН среды и присутствию сильных электролитов. Дифильные молекулы неионогенных ПАВ состоят из длинной углеводородной цепочки с несколькими полярными, но неионогенными (гидроксильные, эфирные) группами.
Высшие жирные спирты практически не растворяются в воде, сплавляются с жирами, углеводородами.
Цетиловый спирт (Spiritus cetylicus, С16Н3 3 ОН) - продукт омыления спермацета. Твердое, жирное на ощупь кристаллическое вещество белого цвета с температурой плавления 50 °С. Сплавы жиров и углеводородов с 5 % цетилового спирта образуют стабильные эмульсии с 50% воды.
Стеариловый спирт (Spiritus stearinkus, С^Н^ОИ) - белое кристаллическое вещество с температурой плавления 59 °С. По эмульгирующей способности близок к цетиловому спирту.
Иногда используют смесь цетилового и стеарилового спиртов, называемую цетостеариловым спиртом.
Эмульсионные воски (Cera emulsificans) - сплав 70 % высокомолекулярных предельных спиртов кашалотового жира с 30 % эмульгатора - калиевой соли диэфира фосфорной кислоты и высокомолекулярных предельных спиртов. Твердая однородная масса, от
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
белого до светло-кремового цвета, хорошо сплавляется с жирами, маслами, углеводородами, рН 5,8-7,0. Используется в эмульсионной основе, представляющей собой сплав вазелина с 5 % эмульсионного воска и 28,5 % воды. Основа устойчива, совместима со многими лекарственными веществами,
хорошо переносится. Входит в косметические кремы.
Пример основы с эмульсионным воском, которая продлевает действие
местных анестетиков (анестезина, новокаина, дикаина):
Эмульсионного воска |
7,0 |
Масла вазелинового |
7,5 |
Глицерина |
12,5 |
Эсилона-5 |
10,0 |
Натрия бензоата |
0,2 |
Воды очищенной |
62,8 |
Брии (Brij-35) - простые эфиры полиэтиленоксидов, высших жирных спиртов и спиртов шерстного воска НО—(СН2—СН2—0)п—О—R (п=23), образуют эмульсии прямого типа масло/вода.
Высокомолекулярные циклические спирты. Основным продуктом, содержащим циклические спирты, является ланолин, получаемый из промывных вод овечьей шерсти.
Ланолин (Adeps Lanae, Lanolinum anhydricum) - представляет собой смесь жидких и воскообразных эфиров высших жирных кислот с алифатическими и циклическими спиртами (70-80 %) со свободными высокомолекулярными спиртами, кислотами. Основными компонентами ланолина являются стеролы - холестерин и изохолестерин (в свободном и в связанном до 20 % виде), эргостерин, холестанол, спирты цери-ловый (С27Н55ОН), карнаубиловый (С24Н49ОН) и сложные эфиры этих спиртов с кислотами: пальмитиновой (С15Н31СООН), миристиновой (СГ1Н27СООН), карнаубовой (С23Н47СООН), церотиновой (С25Н51СООН).
Ланолин безводный представляет собой вязкую массу буро-желтого цвета слабого своеобразного запаха с температурой плавления 36-42 °С. Легко растворим в эфире, хлороформе, ацетоне, нерастворим в воде. Легко сплавляется с гидрофобными веществами. Поглощает до 150 % воды, до 40 % спирта этилового в концентрации 70 %, 40 % глицерина. Дает эмульсию типа вода/масло. Химически индифферентен, трудно окисляется и омыляется, нейтрален.
Ланолин хорошо впитывается в кожу, стоек к окислению кислородом,
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
влаге, свету, обладает высокой вязкостью, прилипаемостью к коже. Добавляется в мазевые основы к жирам и углеводородам в качестве гидрофилизирующего компонента, способного увеличивать всасываемость лекарственных веществ.
|
|
|
|
Таблица 16.1 |
|
|
Основы с ланолином |
|
|
№ п/п |
О снова |
С остав |
К оличество, г |
|
1 |
Л анолин а |
водного |
Л анолин а безводного |
168 |
|
вазели на (поровну) |
В азели на |
240 |
|
|
|
|
В оды очищ енной |
72 |
2 |
Л анолин водны й |
Л анолин а безводного |
70 |
|
|
|
|
В оды очищ енной |
30 |
3 |
О снова для м азей |
Л анолин а безводного |
|
|
|
|
|
М асла подсолнечного |
поровну |
|
|
|
В оды очищ енной |
|
4 |
О снова |
для глазны х |
В азелин |
90 |
|
м азей |
|
Л анолин безводны й |
10 |
5 |
О снова для м азей |
В азелин |
60 |
|
|
с антибиотикам и |
Л анолин безводны й |
40 |
|
6 |
М ягкая м азь |
В азелин |
поровну |
|
|
|
|
Л анолин водны й |
|
7 |
О снова |
ф арм акопеи |
В азелин |
85 |
|
В ен грии |
|
Л анолин безводны й |
10 |
|
|
|
Ц ети ловы й спирт |
4 |
Ланолин водный представляет собой эмульсию. Расплавлять его не рекомендуется вследствие разрушения эмульсии. Ланолин водный при длительном хранении менее стабилен, чем ланолин безводный. Может окисляться. Для изготовления мазей с окислителями (пергидролем) рекомендуется использовать ланолин безводный.
При приготовлении мази на безводной основе водорастворимые лекарственные вещества растворяют в минимальном количестве воды, эмульгируют равной массой безводного ланолина и смешивают с основой.
Недостатки ланолина как основы:
•высокая вязкость и клейкость (трудно размазывается);
•хуже всасывается по сравнению со свиным жиром. Поэтому как самостоятельная основа не используется. Используется как добавка к гидрофобным основам для их гидрофилизации;
•неприятный запах;
•аллергические реакции;
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
•при длительном контакте с тяжелыми металлами омыляется с образованием металлических мыл и повышением токсичности.
В связи с имеющимися недостатками для улучшения свойств ланолина его подвергли различной обработке:
•омылению (продукт - спирты шерстного воска);
•ацетилированию (продукт - ацетилированный ланолин);
•гидрированию (продукт - гидролин);
•оксиэтилированию (продукт - водлан, водорастворимый ланолин).
Спирты шерстного воска - получают омылением ланолина растворами
щелочей с цедью увеличения количества спиртов ланолина. Содержат 30 % холестеринов, 25 % тритерпенов, 15 % ациклических диолов, 30 % неомыляемых веществ. Представляют собой твердую массу желто-коричневого цвета со слабым своеобразным запахом. Температура плавления 58-60 °С. Обладают высокой эмульгирующей способностью (могут воспринимать до 180 частей водных растворов, образуют эмульсионные мази типа масло/вода), не вызывают аллергии, раздражающего действия. Совместимы со многими лекарственными, веществами. Пример абсорбционной основы:
Спирты шерстного воска |
6 , 0 |
Вазелина |
1 0 , 0 |
Церезина |
24,0 |
Вазелинового масла |
60,0 |
Основа может быть использована для изготовления мазей с серой, цинка
оксидом, кислотами (салициловой, борной), дегтем, стрептоцидом, йодом, калия йодидом. Срок годности мазей 2 года.
Ацетилированный ланолин - получают путем обработки ланолина уксусным ангидридом. Имеет низкую величину когезии (липкости), лишен неприятного запаха, растворяется в вазелиновом масле. В эмульсионные основы его добавляют от 1 до 5 %. Основы устойчивы при низких температурах.
Полиоксиэтилированный ланолин - получают путем присоединенияэтилена оксида (продукты «Водлан-45» с рН 8 и «Водлан-60» с рН 7,1). Растворим в воде, разбавленном спирте. В количестве до 3 % с водой образует мягкие основы (кремы). Дает эмульсию типа вода/масло.
Гидрированный ланолин - гидролин - получают путем гидрирования ланолина. Не имеет неприятного запаха и липкости, имеет плотную
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
консистенцию, обладает высокой эмульгирующей способностью.
Стероидные спирты - ланолин, холестерин, изохолестерин и др. - в концентрации до 1 0 % обладают выраженной гидрофилизирующей способностью, т.е. могут эмульгировать в 2-2,5 раза больше воды, чем жировые основы. Хорошие эмульгирующие свойства имеют смеси холестерина и его эфиров с высшими жирными кислотами.
Фитостерин - продукт щелочного гидролиза древесины хвойных пород. Представляет собой смесь 40 % в-ситостерина, 30 % лигноцеринового спирта С2 4 Н4 9 ОН, 20 % лигноцериновой кислоты С23 Н4 7 СООН, 5 % неорганических веществ и 5 % воды. Образует гидрофильные основы.
в-ситостерин представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, жирный на ощупь. Хорошо растворяется в органических растворителях, способен абсорбировать до 1 2 0 0 % воды с образованием гидрофильных основ.
Неполные сложные эфиры высших жирных кислот с одно- и многоатомными спиртами. В качестве многоатомных спиртов используют: этиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и др. Стабилизируют эмульсии второго рода. Большой эмульгирующей способностью обладают моноглицериды высших жирных кислот: олеат, стеарат. Для основ мазей применяют пропиленгликольмоностеарат, этилен- и диэтиленгликольмоно стеарат (олеат), полиэтиленгликольмоностеарат (олеат), ацетилированные моноглицериды.
Мири (Myri) - полиоксиэтилстеараты, образуют эмульсии прямого типа масло/вода. Включены в фармакопею США.
Моноглицериды дистиллированные (МГД) - моноэфиры глицерина и высших жирных кислот, полученные методом молекулярной дистилляции. МГД предназначены для использования в пищевой (производство маргаринов), пищеконцентратной и косметической промышленности в качестве ПАВ. Являются продуктом переработки саломаса. Вырабатывают 4 марки МГД. Представляют собой твердые таблетки от белого до кремового цвета без запаха. Температура плавления 56-68 °С. Образуют эмульсию второго рода вода/масло.
За рубежом производят аналоги: Димодан (S), Dimodan (PV) фирмы «Food Industries» (Англия); МГД фирмы «Riken Vitamin Oil Co» (Япония); фирмы «Aromatic Nordblakels» (Швеция).
Эмульгатор Т-1 (Emulgens T-1) является смесью моно- и диэфиров диглицерина и стеариновой кислоты. Представляет собой твердый продукт.
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Температура плавления 50-58 °С. Используется для получения основ мазей и в
пищевой промышленности.
Эмульгатор Т-2 (Emulgens Т-2) является смесью моно- и диэфиров триглицерина пальмитиновой и стеариновой кислоты. Представляет собой твердую воскоподобную массу от желтого до коричневого цвета с температурой плавления 46-50 °С. Используется для приготовления мази
анальгина и натрия цитрата, мази теофилиновой 1 0 %, консистентной
эмульсионной основы (Основа Е.Н. Кутумовой, 1956), используемой в качестве заменителя свиного жира. Консистентная эмульсионная основа типа
вода/масло: |
|
|
|
|
Состав |
I |
|
II |
|
Вазелина |
60 |
г |
55 |
г |
Эмульгатора Т-2 |
1 0 |
г |
15 |
г |
Воды очищенной |
30 |
мл |
30 |
мл |
Состав I используют летом. |
Состав II - |
зимой. Приготовление основы: |
сплавляют Т-2 с вазелином и добавляют горячую воду (90-95 °С) с энергичным перемешиванием и охлаждением до получения белой пышной массы. Основа входит в состав мази «Сунорэф».
Пентол (Pentolum) - смесь моно- и диэфиров четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты. Представляет собой маслянистую жидкость золотисто-желтого цвета. Смешивается неограниченно с водой,
углеводородами, жирами, маслами. Основа типа вода/масло (В.М. Грецкого):
Вазелина |
38,0 |
Воды |
60,0 |
Пентола |
2,0 |
Основа |
устойчива при хранении, замораживании, нагревании. |
Используется как основа для мазей с калия йодидом, серной, камфарной, дерматоло-скипидарной.
Жиросахара (жирные эфиры сахарозы) - сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновой, пальмитиновой, олеиновой). Получают этерификацией сахара метиловым эфиром соответствующей высшей жирной кислоты в присутствии катализатора - калия карбоната. Представляют собой кристаллические вещества. Обладают различной эмульгирующей способностью, стабилизируют основы типа масло/вода.
Спены (Span) - сложные эфиры спирта сорбитана с высшими жирными кислотами. Получают дегидратацией гексаола сорбита, в результате чего
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
образуется смесь тетрагидропирановых и тетрагид-рофурановых спиртов - сорбитана и сорбида (табл. 16.2).
В зависимости от использованной высшей жирной кислоты и степени этерификации различают несколько видов спенов.
Таблица 16.2
Характеристика торговых марок спенов
Т о р го вая |
Х им ическое название |
К онсистен ция |
ГЛ Б (+1) |
|
м арка |
||||
|
|
|
||
С пен-20 |
С орбитанм онолаурат |
Ж и дки й |
8,6 |
|
С пен-40 |
С орбитан м онопальм итат |
Т верды й |
6,7 |
|
С пен-60 |
С орбитан м оностеарат |
Т верды й |
4,7 |
|
С пен-65 |
С орбитан три стеарат |
Т верды й |
2,1 |
|
С пен-80 |
С орбитан м оноолеат |
Ж и дки й |
4,3 |
|
С пен-85 |
С орбитан три олеат |
Ж и дки й |
1,8 |
П рим ечание. Ц иф ра в торговой м арке спена обозначает м олекулярную
ж ирн ой кислоты .
Тип эм ульсии
Масло/вода
Масло/вода
Вода/м асло
Вода/м асло
Вода/м асло
Вода/м асло
массу вы сш ей
Спены используются как эмульгаторы для получения эмульсионных основ мазей. Наиболее распространен сорбитанолеат (спен-80). Дает эмульсию типа вода/масло. Эмульсии устойчивы от минус 15 до плюс 50 °С. Эмульгатор растворим в маслах, этиловом спирте, совместим со многими лекарственными
веществами. В США известны как арлацелы, в Англии как крексы.
В мазях используется эмульсионная основа с сорбитанолеатом (основа
Грецкого и Благовидовой): |
|
Вазелина |
47,5 г |
Воды |
50 мл |
Сорбитанолеата |
2,5 г |
Технология основы: вазелин смешивают с сорбитанолеатом, добавляют |
|
воду при температуре |
60-70 °С, эмульгируют. Образуется густая |
сметанообразная, легко размазывающаяся масса. Основа не оказывает токсического действия на кожу. На основе можно готовить, например, дерматоловую мазь.
Твины (Tween) - эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и высших жирных кислот (табл. 16.3). Твины различаются остатками высших жирных кислот и степенью полимеризации этилена оксида. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях, хорошо смешиваются с углеводородами и жирами, выдерживают стерилизацию. Используются как солюбилизаторы и стабилизаторы в суспензиях, эмульгаторы для получения
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
эмульсий типа масло/вода.
В лекарственных препаратах твины снижают антимикробное действие лекарственных веществ. Недостатком их в эмульсиях для внутреннего применения является привкус мыла.
Таблица 16.3
Характеристика торговых марок твинов
Т о р го вая |
Х им ическое название |
n |
К онсистен ция |
ГЛ Б |
|
м арка |
(±1) |
||||
|
|
|
|||
Т вин-20 |
П оли оксиэти лен -(20)-сорбитан м онолаурат |
6 |
Ж и дки й |
16,7 |
|
Т вин-40 |
П оли оксиэти лен -(20)-сорбитан м онопальм итат |
6 |
Ж и дки й |
15,6 |
|
Т вин-60 |
П оли оксиэти лен -(20)-сорбитан м оностеарат |
6 |
Ж и дки й |
14,9 |
|
Твин-61 |
П оли оксиэти лен -(4)-сорбитан м оностеарат |
2 |
Т верды й |
9,6 |
|
Твин-65 |
П оли оксиэти лен -(20)-сорбитан три стеарат |
6 |
Т верды й |
10,5 |
|
Т вин-80 |
П оли оксиэти лен -(20)-сорбитан м оноолеат |
6 |
Ж и дки й |
15,0 |
|
Твин-81 |
П оли оксиэти лен -(5)-сорбитан м оноолеат |
2 |
Ж и дки й |
10,0 |
|
Твин-85 |
П оли оксиэти лен -(20)-сорбитан м оноолеат |
6 |
Ж и дки й |
11,0 |
Наиболее распространен твин-80 (полисорбат-80) - ярко-желтая жидкость, растворима в воде, спирте, маслах. Используется как компонент
основ: |
|
Твина-80 |
7,0 |
Цетилового спирта |
17,0 |
Вазелина |
25,0 |
Масла вазелинового |
2 0 , 0 |
Глицерина |
15,0 |
Воды очищенной |
36 мл |
16.7. ТЕХНОЛОГИЯ МЛС НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ
Производство МЛС сконцентрировано на фармацевтических фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (крупнотоннажное производ ство). Отличительными особенностями производства мазей в заводских усло виях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2 -х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной документацией.
Изготовление нестерильных МЛС осуществляется в производственных помещениях, соответствующих D классу чистоты, а стерильные мази - в поме щениях С или А класса чистоты.
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
В фармацевтическом производстве чаще приходится приготавливать комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нераствори мые в основе или воде. Все это определяет технологию получения мазей и при меняемую аппаратуру. В технологии МЛС очень важными являются следую щие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания ком понентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на конси стенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.
Лекарственные вещества находятся в окружении вязкой основы, высво бождение из которой затруднено. С увеличением дисперсности лекарственных веществ возрастает их удельная поверхность, что увеличивает поверхность контакта с кожей и слизистыми оболочками организма и увеличивает биологи ческую доступность. Поэтому при изготовлении мази требуется достичь мак симальной дисперсности лекарственных веществ и равномерного распределе ния их в основе. Мази готовят на основе, указанной в частных статьях.
Лекарственные вещества вводят в основу в соответствии с их физико химическими свойствами:
-жирорастворимые лекарственные вещества предварительно растворяют
врасплаве гидрофобной основы или гидрофобных компонентах сложных основ;
-водорастворимые лекарственные вещества растворяют в воде, являю щейся составной частью мази, а затем смешивают с основой;
-нерастворимые ни в воде, ни в основе лекарственные вещества предва рительно измельчают в наимельчайший порошок, растирая с половинным ко личеством (от массы лекарственных веществ) предварительно расплавленной основы, получая концентрат;
-летучие вещества вводят в состав мазей в последнюю очередь при тем пературе не выше 40 °С.
16.7.1. Технология гомогенных мазей Гомогенные мази характеризуются отсутствием межфазной поверхности
раздела между лекарственными веществами и основой. Лекарственное вещест во распределено в основе по типу раствора, т. е. находится в молекулярной или мицеллярной степени дисперсности.
Мази-растворы готовят, когда лекарственные вещества растворимы в ос