5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология
.pdfESPGHAN – European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition – Европейское общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов FAB-классификация – Франко-американо-британская классификация лейкозов
Fc – постоянный фрагмент иммуноглобулина
FENO – fraction of exhaled nitric oxide – определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе
FISH – fluorescence in situ hybridization – флюоресцентная in situ гибридизация
GINA – Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы
HbF – фетальный гемоглобин
HEPA-фильтр – High Efficiency Particulate Air или High Efficiency Particulate Arrestance – фильтр с высокоэффектив-
ным удержанием частиц
HLA –HumanLeukocyteAntigens–человеческийлейкоцитар-
ный антиген
Ig – immunoglobulin – иммуноглобулин
IgH – immunoglobulin heavy chain – тяжелая цепь иммуногло-
булина
ISAAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood – Международное исследование астмы и аллергии у детей
IQ – intelligence quotient – коэффициент интеллектуальности KMT2A – лизин (К) – специфическая метилтрансфераза 2А
LIC – leukemia-initiating cell – клетка, инициирующая лейкемию
MART-терапия – maintenance and reliever therapy – поддер-
живающая и облегчающая симптомы терапия MRSA – метициллин резистентные штаммы S. aureus
NARES – Non-allergic Rhinitis with Eosinophilia Syndrome –
неаллергический ринит с эозинофильным синдромом NK-клетки – nature killer – клетки естественные киллеры
10
NGS – next generation sequencing – метод секвенирования нового поколения
NIAID/FAAN – National Institute of Allergy and Infectious Disease / Food Allergy and Anaphylaxis Network – Националь-
ный институт аллергии и инфекционных болезней / Сообщество по борьбе с пищевой аллергией и анафилаксией PaСO2 – парциальное давление углекислого газа в артериальной крови
PaO2 – парциальное давление кислорода в артериальной крови
pH – pondus Hydrogenii – водородный показатель
PRACTALL – Practical Allergology Pediatric Asthma Group –
практическая аллергологическая педиатрическая группа по астме
SpO2 – peripheral saturation O2 – периферическая сатурация
(насыщение гемоглобина кислородом в периферической крови)
Т-ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз из T-клеток
TCR – T-cell-receptor – T-клеточный рецептор Th – T-helper – Т-хелпер
TORCH-инфекции – toxoplasma, others, rubella, cytomegalovirus, herpes-инфекции – инфекции, вызванные токсоплазмой, другими инфекционными агентами, вирусом краснухи, цитомегаловирусом, герпесвирусом
Treg – регуляторные Т-лимфоциты
UAS7 – Urticaria Activity Score 7 – индекс активности крапив-
ницы за 7 дней
WAO – World Allergy Organization – Всемирная организации по аллергии
ГЛАВА 6 АЛЛЕРГОЛОГИЯ
6.1. Общие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, терапии и профилактики аллергических заболеваний
Определения
Гиперчувствительность – нарушенная реактивность на обычные антигены окружающей среды.
Аллергия (от греч. αλλοσ – иной, εργου – действую) – иммунная гиперчувствительность с повреждением тканей, собирательное название группы типовых иммунопатологических процессов, развивающихся в сенсибилизированном организме генетически предрасположенных лиц в рамках вторичного иммунного ответа при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию. Каждый из таких процессов чаще всего имеет своим итогом гиперергическое (избыточное) воспаление, сопровождающееся повреждением органов и тканей. Реакции гиперчувствительности подразделяются на реакции гиперчувствительности немедленного типа (опосредованы антителами, развиваются в срок до 30 минут) и замедленного типа (опосредованы клетками, срок развития обычно составляет 48–72 часа).
Антигены, провоцирующие аллергию, – это аллергены. Аллергические заболевания, связанные с гиперчувствительностью к пыльцевым аллергенам, называются поллинозы.
Всоответствии с классической классификацией R. Gell и P. Coombs (1969) выделяют четыре типа реакций гиперчувствительности (табл. 6.1), лежащих в основе патогенеза различных аллергических заболеваний (табл. 6.2).
12
|
|
|
|
Таблица 6.1 |
|
Реакции гиперчувствительности по классификации |
|||||
|
R. Gell и P. Coombs (1969) |
|
|||
|
[по Ярилину А.А., 2010] |
|
|||
Показа- |
Тип I |
Тип II |
Тип III |
Тип IV |
|
тели |
|||||
|
|
|
|
||
Название |
Анафилакти- |
Цитотоксиче- |
Иммуноком- |
Гиперчув- |
|
реакции |
ческая |
ская |
плексная |
ствитель- |
|
|
(гиперчув- |
|
|
ность замед- |
|
|
ствитель- |
|
|
ленного типа |
|
|
ность немед- |
|
|
|
|
|
ленного типа) |
|
|
|
|
Антиген |
Раствори- |
Связан с по- |
Внеклеточ- |
Раствори- |
|
|
мый, обычно |
верхностью |
ный, раствори- |
мый, презен- |
|
|
экзогенный |
клетки |
мый |
тируется |
|
|
|
|
|
антиген-пре- |
|
|
|
|
|
зентирую- |
|
|
|
|
|
щими клет- |
|
|
|
|
|
ками |
|
Антиген- |
IgE-антитела |
Антитела под- |
Обычно IgG- |
Т-клеточный |
|
распознаю- |
|
классов IgG1, |
антитела |
рецептор |
|
щая |
|
IgG3 |
|
|
|
структура |
|
|
|
|
|
Эффектор- |
Выброс |
Комплементза- |
Реакция на от- |
Клеточно- |
|
ный |
активных |
висимый цито- |
ложение им- |
опосредован- |
|
механизм |
субстанций |
лиз или актива- |
мунных ком- |
ная реакция |
|
|
тучными |
ция компле- |
плексов |
(эффекторы – |
|
|
клетками |
мента |
|
макрофаги, |
|
|
|
|
|
T-хелперы |
|
|
|
|
|
1-го типа) |
|
Срок |
Ранняя фаза |
– |
3–8 часов |
24–48 часов |
|
реакции на |
10–30 минут, |
|
|
|
|
введение |
поздняя фаза |
|
|
|
|
антигена |
2 часа – |
|
|
|
|
|
2 суток |
|
|
|
13
Таблица 6.2
Аллергические заболевания и лежащие в основе их патогенеза типы реакций гиперчувствительности по классификации
R. Gell и P. Coombs (1969)
Реакция |
Заболевания |
I типа |
Пищевая аллергия |
|
Атопический дерматит (острая фаза) |
|
Аллергический ринит |
|
Атопическая бронхиальная астма |
|
Крапивница |
|
Анафилаксия |
|
Аллергический бронхолегочный аспергиллез |
|
Оральный аллергический синдром |
|
Лекарственная аллергия |
|
Латексная аллергия |
II типа |
Хроническая аутоиммунная крапивница |
|
Лекарственная аллергия |
III типа |
Гемосидероз легких в результате аллергии на белок коровь- |
|
его молока (синдром Хейнера, или болезнь молочных |
|
преципитатов) |
|
Сывороточная болезнь |
|
Реакция Артюса |
|
Гиперсенситивный пневмонит (экзогенный аллергический |
|
альвеолит) |
|
Аллергический бронхолегочный аспергиллез |
|
Лекарственная аллергия |
IV типа |
Контактный аллергический дерматит |
|
Контактный аллергический стоматит |
|
Атопический дерматит (хроническая фаза) |
|
Мультиформная эритема |
|
Синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла (токсический |
|
эпидермальный некролиз) |
|
Лекарственная аллергия |
I тип реакций гиперчувствительности (атопия) характеризуется связыванием IgE с Fc-рецепторами тучных клеток. При контакте с аллергеном происходит перекрестное связывание IgE; оно вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение ими медиаторов аллергических реакций. Дегрануляция тучных клеток, помимо медиаторов аллергии,
14
приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов. Это особенно важно в случае пищевой аллергии, поскольку провоспалительныецитокиныспособныразрушатьбелкитесных соединений между эпителиоцитами ЖКТ, что приводит к повышению проницаемости эпителиального барьера, повышая риск проникновения крупных белковых молекул в подслизистый слой, инициируя или поддерживая аллергическую реакцию на эти белки. Три основных аллергических (атопических) заболевания, поэтому развивающихся у одного пациента последовательно («атопический марш»), включают в себя атопический дерматит (АтД), аллергический ринит (АР) и бронхиальную астму (БА). Данные заболевания часто сложны для диагностики, часто не распознаются своевременно. Не случайно термин «атопия», предложенный А.Ф. Кока и Р.А. Кук в 1923 г., буквально означает отсутствующее (a-) место (-top-), по-другому – «атопическая болезнь» – «странная болезнь».
Следует отметить, что концепция так называемого «атопического марша» в последние годы дополнена, поскольку сталоочевидно,чтодалеконеувсехпациентоваллергические заболевания манифестируют в описанной выше последовательности. «Атопического марш» может включать и гастроинтестинальные проявления аллергии.
Этиология
Развитие указанных атопических заболеваний связано с комплексным воздействием эндогенных и экзогенных факторов, которые условно подразделяются на факторы риска возникновения заболевания (предрасполагающие к развитию болезни) и причинные, вызывающие заболевание у предрасположенных лиц и/или способствующие сохранению симптомов, обострению заболевания (триггеры, табл. 6.3).
15
Таблица 6.3
Этиологические факторы атопических заболеваний у детей Предрасполагающие (внутренние) факторы Предрасполагающие факторы для АтД, АР, БА
Генетическая предрасположенность:
–гены врожденного иммунитета и иммунорегуляции;
–ген филаггрина;
–гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-хел- перов 2-го типа;
–гены иммунитета кожи и слизистых оболочек
Роды кесаревым сечением, транзиторное тахипноэ новорожденных Родовая травма шейного отдела позвоночника
Дефицит витаминов D и E Селективный дефицит IgA Вульгарный ихтиоз Ожирение
Недостаточность глюкокортикостероидной функции надпочечников Отсутствие или малая продолжительность грудного вскармливания Перенесенная болезнь Кавасаки
Предрасполагающие факторы только для БА
Гены, ассоциированные с ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью Мужской пол ребенка
Недоношенность и малая масса (менее 2500 грамм) тела при рождении Новорожденный, маленький или большой для гестационного возраста Бронхолегочная дисплазия Большая прибавка массы тела в младенчестве
Гастроэзофагеальный рефлюкс, эозинофильный эзофагит Целиакия Нейроэндокринная клеточная гиперплазия младенцев
Причинные (внешние) факторы
Аллергены вне жилища:
–пыльцадеревьев(береза,ольха,лещина,дуб,вяз,клен)–апрель-июнь; злаковых (луговых) трав (тимофеевка, овсяница, костер, ежа, райграс, лихохвост, рожь) – июнь-июль; сорняков (лебеда, полынь, амброзия) – август-сентябрь*;
–плесневые грибы (Aspergillus spp., Cladosporium spp.) – сентябрь-
октябрь* Аллергены внутри жилища (бытовые):
–клещи домашней пыли (Dermatophagoides farinae, pteronyssinus);
–теплокровные домашние животные (кошки, собаки и др.);
16
Окончание табл. 6.3
–синантропные виды (мыши, крысы, тараканы);
–плесневые грибы (Aspergillus spp., Penicillium spp.);
–сухой корм для аквариумных рыбок (рачки циклопы, дафнии);
–перо/пух
Пищевые аллергены (коровье или козье молоко и молочные продукты; куриное яйцо, пшеница, соя, орехи, рыба; аллергены, ассоциированные с пыльцой, например, яблоки, орехи; аллергены, ассоциированные с природным латексом, например, бананы, авокадо, киви)
Раннее (до 3 месяцев) искусственное или смешанное вскармливание смесями на основе цельных белков коровьего молока Респираторные инфекции (преимущественно вирусные)
Курение (активное, пассивное) Загрязнение воздуха Озон
Лекарства, в частности использование ацетаминофена (парацетамола) и антибиотиков в первые годы жизни, нестероидные противовоспалительные средства Вакцины
Воздушные поллютанты (внутренние и внешние)** Ирританты (аэрозоли, краски)*** Физическая нагрузка Изменение погоды Пищевые добавки
Стресс и чрезмерные эмоциональные нагрузки Менструация
___________________
* Причина сезонных обострений БА, АР, АтД, указана сезонность в средней полосе России.
** Поллютанты – антропогенные агенты, попадающие в окружающую природную среду в количествах, превышающих фоновые значения, и вызывающие ее загрязнение.
*** Ирританты – вещества, вызывающие раздражающее действие при попадании на слизистые оболочки или кожу.
Патогенез и клиническая патофизиология
Аллергический процесс последовательно проходит иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую
17
стадии.Даннаяпериодизациябылапредложенаосновоположником отечественной аллергологии академиком А.Д. Адо. Результаты современных исследований позволили детализировать события аллергического ответа, происходящие на данных стадиях реакции гиперчувствительности I типа, и их участников.
Иммунологическая стадия охватывает все изменения в иммунной системе с момента первого поступления аллергена в организм до соединения эффекторов иммунного ответа (антител класса IgE) с повторно поступившим в организм аллергеном. Аэроаллергены, будучи очень мелкими частицами, преодолевают защитные барьеры дыхательных путей и взаимодействуют с клетками, пищевые аллергены поступают с пищей. Развитие различных аллергических респираторных заболеваний определяется размером аллергена (табл. 6.4).
Таблица 6.4
Зависимость развития аллергических респираторных заболеваний от размеров аллергенов
Размер |
Локализация |
Заболевание |
|
аллергена |
воспаления |
||
|
|||
> 15 мкм |
Слизистая |
Аллергический ринит |
|
|
оболочка носа |
|
|
5-15 мкм |
Слизистая |
Бронхиальная астма |
|
|
оболочка бронхов |
|
|
< 5 мкм |
Альвеолы |
Гиперсенситивный пневмонит |
|
|
|
(экзогенный аллергический альвеолит) |
Антигенпрезентирующие клетки (преимущественно дендритные клетки, мигрирующие из крови в кожу и слизистыеоболочкипослепредшествующейэкспозицииаллергена) поглощают аллерген, «процессируют» его и презентируют фрагменты (эпитопы) Т-хелперам (Тh) и Т-клеткам памяти. Для иммунологической регуляции течения аллергического заболевания определяющим представляется, какой тип иммунного ответа с преобладанием CD3+CD4+-лимфоцитов Тh 1-го (Th1) или 2-го (Th2) типа доминирует у данного
18
пациента (подробнее см. параграф 5.3). Тh2-девиация иммунного ответа – основная причина атопии. Цитокины (интерлейкины, ИЛ) Тh2 вызывают следующие основные клеточные эффекты: пролиферацию и активацию тучных клеток (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-13); синтез IgЕ В-лимфоцитами (ИЛ–4, ИЛ-5, ИЛ-13), активацию базофилов и эозинофилов (ИЛ-5). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 способствуют экспрессии молекулы клеточной адгезии сосудистого эндотелия 1-го класса VCAM-1 (vascularcelladhesionmolecule)наэндотелиоцитахиприводят таким образом к миграции эозинофилов из кровеносного русла в ткани.
КромеИЛ-3,ИЛ-4,ИЛ-5,ИЛ-13,которыепродуцируются Th2 и регулируют эозинофильное воспаление, важным провоспалительным цитокином при атопических заболеваниях является также ИЛ-17 – продукт отдельной субпопуляции СD4+ Т-клеток Th17 (табл. 5.14, т. 2). Возможная патоге- нетическаярольИЛ-17вразвитии БАвключаетучастиевразвитии бронхиальной гиперреактивности и нейтрофилии слизистой оболочки дыхательных путей. При хроническом АтД участвующие в воспалении Тh1 и Тh17 ведут к утолщению кожи и патологической пролиферации кератиноцитов (лихенификация).
При атопических заболеваниях снижена функция регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), разновидностью которых являются Th3-лимфоциты, продуцирующие трансформирующий фактор роста β (ТФР β) и ИЛ-10, обладающие супрессорным воздействием как на Th1, так и на Th2 (рис. 5.5, т. 2). Дефицит витамина D приводит к нарушению иммунного ответа, в частности, оказывает ингибирующее действие на Treg-лимфо- циты, одним из стимулов развития которых как раз и является холекальциферол. Доминирование в конце внутриутробной жизни выработки Тh2 направлено на защиту плода от потенциальной токсичности Тh1, поскольку ребенок несет в себе также гены отца, который иммунологически чужероден для организма женщины. Было установлено, что у женщин,
19