5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В
.pdfПри этом необходимо отметить, что специфического клинического признака, однозначно определяющего диагноз «ДГР» у ребенка, не существует. ДГР может встречаться в любом возрасте и иметь различную степень тяжести.
Низкий рост не подтверждает наличие ДГР, однако дает основание его заподозрить, с другой стороны, нормальная скорость роста (более 5 см/год), сочетающаяся с низкорослостью, исключает возможность ДГР.
Основные симптомы, характерные для врожденного дефицита гормона роста
Внеонатальном периоде основной клинический признак – это выраженная гипогликемия, которая может быть, как при изолированной форме ДГР, так и при множественной гипофизарной недостаточности. Значительно повышает риск наличия у ребенка врожденного ДГР сочетание при рождении следующих клинических признаков: пролонгированной желтухи, симптомов гипотиреоза и микропении (длина пениса менее 2 см) у мальчиков.
При идиопатической форме врожденного ДГР длина и масса тела новорожденного находятся в пределах нормы для данного гестационного возраста. При тяжелых наследственных формах
ДГР эти показатели могут быть значительно снижены. Такие дети, как правило, имеют типичный внешний вид: нормальных размеров окружность головы с недоразвитием костей лицевого черепа, наличием лобных бугров и впавшей переносицей; нормальные пропорции тела; избыток массы тела по отношению к росту, часто с видимым отложением подкожного жира.
При наследственных формах, особенно передающихся по аутосомно-рецессивному типу наследования, отличающихся тяжелым течением заболевания, высока вероятность летального исхода в случае, если дефицит гормона роста не распознан в периоде новорожденности.
Ввозрасте до 2-х лет у пациентов с врожденным ДГР отставание в росте незначительно, так как СТГ не является основным регулятором роста у маленьких детей. В этом возрасте на рост в большей степени влияют гормоны щитовидной железы, ИФР-1, характер питание ребенка.
Начиная с 2–3 лет жизни рост заметно замедляется.
Врожденный дефицит ГР часто сопровождается наличием мно-
231
жественных челюстно-лицевых аномалий, характерных для патологии срединной линии ЦНС (расщелина верхней губы, расщелина твердого неба и др.), в случае септооптической дисплазии, сопровождающей ДГР, может иметь место нарушение зрения. Нервно-психическое развитие ребенка не страдает.
У детей более старшего возраста (4–10 лет) основными клиническими симптомами ДГР являются:
выраженная низкорослость (<3 перцентили для данного возраста и пола) при сохранении нормальных пропорций тела;
замедление скорости роста более чем на 1 стандартное отклонение (менее 4 см/год);
задержка «костного» возраста;
избыток массы тела/ожирение, не характерны для детей с ранним проявлением дефицита гормона роста (до 1 года жизни);
снижение мышечной массы;
наличие лобных бугров и впавшей переносицы, позднее закрытие родничков;
тонкие, ломкие волосы на голове;
высокий «писклявый» голос;
плохой аппетит и снижение жизненного тонуса.
В пубертатном периоде важным симптомом ДГР является отсутствие ростового скачка (пика роста) при достижении 3 стадии полового развития по Таннеру, что считается прямым по-
казанием для проведения провокационных тестов.
При приобретенных формах ДГР клиническая картина в ряде случаев нехарактерна. У таких пациентов может не быть выраженного замедления роста, отставания «костного» возраста, выраженной низкорослости. В данном случае в постановке диагноза помогает наличие соответствующего анамнеза.
Диагностика ДГР
Диагностический поиск у ребенка с отставанием в росте и подозрением на ДГР должен включать:
I. Сбор анамнеза:
время появления первых проблем с ростом, динамика изменения его за это время;
возраст наступления пубертата, порядок и сроки появления вторичных половых признаков;
232
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
рост, масса тела ребенка при рождении, с учетом сроков гестации; позиция плода в момент родов (ягодичное предлежание часто сочетается с дефицитом СТГ и множественными синдромальными расстройствами);
течение беременности (наличие инфекций, гипоксии, вредных привычек, как возможных причин задержки внутриутробного развития);
семейный анамнез (рост родителей, начало пубертата у матери и отца);
оценка питания (сравнение соответствия роста и веса ребенка возрастным нормам с учетом стандартных отклонений по соматограмме);
перенесенные болезни и операции;
прием медикаментов, включая ингаляционные препараты
ифитотерапию;
наличие неврологической симптоматики (головные боли, нарушение зрения);
наличие гастроинтестинальной, легочной, сердечной или урогенитальной патологии;
психосоциальная ситуация в семье.
II. Общий осмотр пациента:
измерение длины тела с определением скорости роста (минимум за последние 3 месяца, лучше за последний год). Рост ребенка принято считать патологически низким при его отклонении от медианы (средней линии) более чем на 2 сигмы, а предположить ДГР – при отклонении более чем на 2,5 сигмы.
Снижение скорости роста за последние 12 месяцев более чем на 0,25 сигмы увеличивает риск наличия ДГР;
измерение массы тела, окружности головы, подсчет индекса Кетле (индекс массы тела), оценка распределения подкожно-жировой клетчатки, пропорций тела;
подсчет среднегенетического роста ребенка (рост матери (см) + рост отца (см)) / 2 + 6,5 см (для мальчика); (рост матери (см) + рост отца (см)) / 2 – 6,5 см (для девочки);
сравнение роста ребенка с генетическим ростом (отклонение роста ребенка от среднегенетического более чем на 1,5 сигмы принято считать патологическим);
определение стадии полового развития по Таннеру (у
233
мальчиков обязательно измерение размеров яичек и полового члена!);
наличие особенностей дисморфогенеза (индекс стигмати-
зации);
оценка состояния кожи; пальпация щитовидной железы;
обследование сердечно-сосудистой, гастроинтестинальной, бронхолегочной систем для исключения соматической патологии;
консультации неврологом – неврологическое обследование (оценка рефлексов, наличие задержки умственного развития, изменения тонуса мышц);
консультация офтальмологом – исследование глазного дна, определение полей зрения;
консультация нейрохирургом (по показаниям – при наличии данных за опухоль, ВПР мозга).
III. Лабораторные и радиологические методы исследования:
определение уровня СТГ в сыворотке крови (случайные однократные определения уровня СТГ не позволяют выявить дефицит этого гормона, так как он секретируется с суточной периодичностью, преимущественно (75%) во время сна, особенно
вночные часы);
проведение провокационных тестов, основанных на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотропными клетками гипофиза (с целью отличия нормально низкого базального уровня СТГ от патологического) – табл. 6.2.
Проводится не менее 2-х стимуляционных проб. Проведения одной стимуляционной пробы на секрецию СТГ достаточно при:
получении максимального выброса СТГ во время первой пробы – более 10 нг/мл (20 МЕ/л), в этом случае диагноз ДГР исключается и проведение второй пробы не показано;
известной этиологии постоянного гипопитуитаризма: наличие по данным МРТ врожденных аномалий развития гипоталамогипофизарной области (полная триада или отдельные ее компоненты: эктопия задней доли гипофиза, гипоплазия аденогипофиза, аномалии ножки гипофиза; гиперплазия аденогипофиза с подтвержденными мутациями гена PROP1; нарушение развития прозрач-
234
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
ной перегородки, мозолистого тела; аномалия Арнольда-Киари; кисты кармана Ратке и другие); указания на интракраниальную опухоль и лучевую терапию в анамнезе; наличие хотя бы одного дополнительного к ДГР дефицита гормонов гипофиза.
Проведение стимуляционных проб на секрецию СТГ является окончательным этапом в диагностике дефицита гормона роста.
Интерпретация результатов стимуляционных проб на секрецию СТГ:
содержание СТГ в сыворотке крови более 10 нг/мл хотя бы в одной из двух провокационных проб (обязательный минимум) исключает ДГР;
полный (тотальный) дефицит гормона роста диагностируется в случае максимального выброса СТГ менее 7 нг/мл при проведении двух проб;
пик секреции СТГ от 7 до 10 нг/мл хотя бы в одной из двух проб соответствует частичному (парциальному) ДГР.
измерение спонтанной ночной секреции СТГ (диагностическое значение имеет наличие пиков СТГ>10 нг/мл);
определение уровней ИФР-1 и его связывающего белка ИФР-СБ-3 в сыворотке крови – наиболее информативный, легкий
восуществлении, экономичный и наименее опасный для жизни в смысле развития осложнений метод диагностики ДГР (можно использовать для массовых обследований детского населения), таблицы 6.3 и 6.4.
Для исключения ложноположительных результатов все пробы проводятся после компенсации у пациентов других проявлений гипопитуитаризма. Перед проведением стимуляционных проб с целью диагностики ДГР используется прайминг (насыщение) половыми стероидами. Прайминг выполняется при отсутствии вторичных половых признаков у мальчиков старше 11 лет и у девочек старше 10 лет.
Для проведения прайминга: у девочек в течение 3 суток ис-
пользуют этинилэстрадиол 40 мкг/м2 или конъюгированные эстрогены 1,25 мг/сут. внутрь вечером перед сном за 4 дня до проведением пробы на стимуляцию СТГ; у мальчиков – однократное внутримышечное введение 100 мг (0,4 мл) препарата тестостерона за 5–7 дней до проведения пробы на стимуляцию СТГ.
235
Таблица 6.2. – Стимуляционные пробы для оценки секреции СТГ
|
|
|
|
|
|
|
|
Время |
Пик |
Побочные |
||
Препа- |
Механизм |
Доза, метод |
забора |
|||||||||
выбро- |
эффекты, |
|||||||||||
проб |
||||||||||||
рат |
действия |
введения |
крови, |
са СТГ, |
меры предо- |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
мин. |
сторожности |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
мин. |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Инсулин |
В состоянии |
Инсулин ко- |
-30, 0, |
30–60 |
Тяжелая ги- |
|||||||
(только в |
гипоглике- |
роткого дей- |
15, 30, |
|
погликемия |
|||||||
стацио- |
мии |
активи- |
ствия |
|
0,1– |
45, 60, |
|
– в конце ис- |
||||
наре) |
зируются |
0,05 |
|
ЕД/кг |
90, 120 |
|
следования |
|||||
|
гипоталами- |
в/венно |
|
+ кон- |
|
ввести 20 мл |
||||||
|
ческие |
|
струйно |
в 1 |
троль |
|
30% |
глюко- |
||||
|
нейроны, |
мл |
|
0,9% |
глике- |
|
зы в/венно |
|||||
|
стимулиру- |
NaCI, |
если |
мии |
|
|
|
|||||
|
ющие |
сек- |
вес |
ребенка |
|
|
|
|
||||
|
рецию сома- |
<15 |
|
кг |
– |
|
|
|
|
|||
|
толиберина |
0,075 ЕД/кг |
|
|
|
|
||||||
|
и СТГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Аргинин |
Аргинин |
|
Аргинина |
-30, 0, |
30–60 |
Умеренная |
||||||
с инсу- |
подавляет |
гидрохлорид |
15, 30, |
|
гипоглике- |
|||||||
лином |
секрецию |
10% |
|
|
р-р |
45, 60, |
|
мия, покрас- |
||||
|
соматоста- |
в/венно |
0,5 |
90, 120, |
|
нение |
лица. |
|||||
|
тина, |
усили- |
г/кг (не >25 |
150 + |
|
Иметь 20 мл |
||||||
|
вая |
эффект |
г), |
инфузия |
кон- |
|
30% |
глюко- |
||||
|
инсулина |
в течение 30 |
троль |
|
зы |
|
||||||
|
|
|
|
мин. Затем |
глике- |
|
|
|
||||
|
|
|
|
вводят |
|
ин- |
мии, |
|
|
|
||
|
|
|
|
сулин |
|
0,1– |
АД, |
|
|
|
||
|
|
|
|
0,05 |
|
ЕД/кг |
ЧСС |
|
|
|
||
|
|
|
|
в/венно |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
струйно |
|
|
|
|
|
|||
Клони- |
Нейро- |
|
0,15 мг/м2 |
-30, 0, |
90–120 |
Артериаль- |
||||||
дин |
трансмит- |
поверхности |
30, 60, |
|
ная гипотен- |
|||||||
|
тер, |
селек- |
тела, внутрь |
90, 120, |
|
зия, |
сонли- |
|||||
|
тивный |
α- |
|
|
|
|
150 |
|
вость |
|
||
|
адренерги- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
ческий |
аго- |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
нист |
– |
сти- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мулирует |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
секрецию |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
соматолибе- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
рина |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
236 |
|
|
|
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Глюка- |
Относитель- |
100 |
мкг/м2 |
0, 60, 90, |
120– |
Тошнота, |
|||
гон |
ная |
гипо- |
(не |
более |
1 |
120, 150, |
180 |
рвота, |
позд- |
|
гликемия |
мг), |
|
|
180 + |
|
няя гипогли- |
||
|
|
|
в/мышечно |
|
глике- |
|
кемия |
– из- |
|
|
|
|
(возможно |
|
мия |
|
мерять |
гли- |
|
|
|
|
сочетание |
с |
|
|
кемию, |
|
|
|
|
|
пропраноло- |
|
|
иметь 20 мл |
|||
|
|
|
лом, |
0,75 |
|
|
30% глюко- |
||
|
|
|
мг/кг внутрь |
|
|
зы |
|
||
|
|
|
за 2 часа до |
|
|
|
|
||
|
|
|
глюкагона) |
|
|
|
|
|
|
СТГ-РГ |
Биосинтети- |
1 |
мкг/кг, |
-30, 0, |
30–60 |
– |
|
||
|
ческий СТГ- |
в/венно |
|
15, 30, |
|
|
|
||
|
рилизинг- |
|
|
|
45, 60, |
|
|
|
|
|
гормон |
|
|
|
|
90, 120 |
|
|
|
Таблица 6.3. – Содержание ИФР-1 в сыворотке крови у здоровых людей разного возраста (нг/мл)*
Возраст |
|
Мужчины |
|
Женщины |
||
средняя |
|
нормальный диа- |
средняя |
|
нормальный диа- |
|
(годы) |
величина |
|
пазон концентра- |
величина |
|
пазон концентра- |
|
|
|
ций (±2δ) |
|
|
ций (±2δ) |
0–2 |
66 |
|
28–156 |
66 |
|
28–156 |
2–4 |
87 |
|
40–189 |
87 |
|
40–189 |
4–6 |
108 |
|
50–233 |
108 |
|
50–233 |
6–7 |
124 |
|
62–248 |
124 |
|
62–248 |
7–8 |
148 |
|
78–281 |
148 |
|
78–281 |
8–9 |
160 |
|
90–284 |
193 |
|
99–376 |
9–10 |
176 |
|
102–304 |
205 |
|
114–369 |
10–11 |
189 |
|
117–305 |
239 |
|
134–426 |
11–12 |
209 |
|
129–339 |
305 |
|
160–581 |
12–13 |
243 |
|
141–419 |
377 |
|
201–707 |
13–14 |
311 |
|
179–540 |
428 |
|
256–716 |
14–15 |
404 |
|
229–713 |
443 |
|
284–691 |
15–16 |
433 |
|
269–697 |
442 |
|
279–700 |
16–17 |
424 |
|
267–673 |
422 |
|
270–660 |
17–18 |
358 |
|
243–527 |
362 |
|
246–533 |
18–19 |
347 |
|
235–512 |
341 |
|
233–499 |
19–20 |
322 |
|
220–471 |
322 |
|
220–471 |
21–25 |
299 |
|
202–433 |
326 |
|
231–453 |
25–30 |
198 |
|
115–340 |
198 |
|
115–340 |
30–40 |
188 |
|
109–324 |
188 |
|
109–324 |
237
40–50 |
178 |
103–310 |
178 |
103–310 |
50–60 |
169 |
97–292 |
169 |
97–292 |
60–70 |
161 |
91–292 |
161 |
91–292 |
70–80 |
98 |
47–207 |
98 |
47–207 |
>80 |
85 |
40–184 |
85 |
40–184 |
Таблица 6.4. – Содержание ИФР-СБ-3 в сыворотке крови здоровых людей в зависимости от возраста (мг/мл)*
|
Мужчины |
Женщины |
||
Возраст |
средняя |
нормальный |
средняя |
нормальный |
диапазон |
диапазон кон- |
|||
|
величина |
концентраций |
величина |
центраций |
|
|
(±2δ) |
|
(±2δ) |
Новорожденные |
0,77 |
0,42–1,41 |
0,77 |
0,42–1,41 |
1–4 недделя |
1,29 |
0,77–2,16 |
1,29 |
0,77–2,16 |
1–3 месяца |
1,48 |
0,87–2,52 |
1,48 |
0,87–2,52 |
3–6 месяцев |
1,61 |
0,98–2,65 |
1,61 |
0,98–2,65 |
6–12 месяцев |
1,72 |
1,07–2,76 |
1,72 |
1,07–2,76 |
1–3 года |
2,05 |
1,41–2,98 |
2,05 |
1,41–2,98 |
3–5 лет |
2,25 |
1,52–3,33 |
2,25 |
1,52–3,33 |
5–7 лет |
2,44 |
1,66–3,59 |
2,44 |
1,66–3,59 |
7–9 лет |
2,50 |
1,73–3,61 |
2,72 |
1,88–3,94 |
9–11 лет |
2,81 |
1,99–3,97 |
3,13 |
2,20–4,45 |
11–13 лет |
3,18 |
2,19–4,62 |
3,38 |
2,24–5,10 |
13–15 лет |
3,42 |
2,24–5,22 |
3,56 |
2,39–5,30 |
15–17 лет |
3,44 |
2,36–5,01 |
3,31 |
2,26–4,85 |
17–20 лет |
3,33 |
2,24–4,95 |
3,33 |
2,24–4,95 |
20–30 лет |
3,29 |
2,20–4,92 |
3,29 |
2,20–4,92 |
30–40 лет |
3,18 |
2,08–4,86 |
3,18 |
2,08–4,86 |
40–50 лет |
3,08 |
2,01–4,72 |
3,08 |
2,01–4,72 |
50–60 лет |
3,02 |
1,96–4,65 |
3,02 |
1,96–4,65 |
60–70 лет |
2,98 |
1,90–4,67 |
2,98 |
1,90–4,67 |
Примечание – * – измерения проведены методом РИА (Blum et al.,
1990), Michael В. Ranke (ed.). Diagnostics of Endocrine Function in Children and Adolescents. – Heidelberg Leipzig: Johann Ambrosius Barth (Edition J & J), 1996
238
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
определение уровней ТТГ и свободного Т4 (для исключения сопутствующего гипотиреоза), АКТГ, кортизола, пролактина, ФСГ, ЛГ, половых гормонов (по показаниям) – тестостерон (мальчики), эстрадиол (девочки);
общий анализ крови (для исключения анемии при воспалительных заболеваниях ЖКТ, хронических заболеваниях почек
идр.);
определение уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, общего белка, креатинина, печеночных проб, глюкозы, электролитов в сыворотке крови;
скрининг на целиакию (определение антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину);
консультация генетиком (с целью кариотипирования – для девочек);
определение «костного» возраста (рентгенография левой кисти и левого запястья);
боковая рентгенограмма черепа для исключения краниофарингиомы (по показаниям);
рентгенограмма грудной клетки, тазобедренных суставов, позвоночника и трубчатых костей для исключения костной дисплазии;
МРТ (КТ) гипоталамо-гипофизарной области с контрастированием для исключения опухоли или морфоструктурных нарушений;
УЗИ органов малого таза (яичек у мальчиков);
УЗИ щитовидной железы.
239
Рисунок 6.2. – Алгоритм диагностики дефицита гормона роста
Дифференциальная диагностика ДГР
Дифференциальная диагностика ДГР должна проводиться с заболеваниями и состояниями, которые сопровождаются низкорослостью.
Прежде всего, должны быть исключены следующие заболевания и состояния.
СИНДРОМ ЛАРОНА
(карликовость Ларона, синдром резистентности к действию СТГ, гипофизарная карликовость, тип II)
Своеобразная разновидность карликовости (низкорослости), встречается редко – в настоящее время диагностировано около 200 пациентов с синдромом Ларона, большинство случаев выявлено в странах Ближнего Востока и Средиземноморья. Заболевание обусловлено мутацией гена рецептора СТГ, что приводит к нечувствительности периферических тканей к действию гормона роста, даже при повышенном уровне СТГ его действие на клетки-
240
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/