3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Экспериментальное воспроизведение опухоли

Методами экспериментального моделирования опухоли являются:

1. Индукция опухоли.

Химическими факторами. В 1775 г. лондонский хирург П. Потт описал профессиональное злокачественное заболевание – рак кожи мошонки у трубочистов. В 1915-1916 гг. японские ученые Ишикава и Ямагива впервые смогли вызвать рак кожи у кроликов, на протяжении 6 месяцев смазывая кожу каменноугольной смолой. Позже канцерогенные вещества были получены в чистом виде, установлена канцерогенность веществ, относящихся к разным химическим соединениям.

Вирусами. В 1908 г. Эллерман и Банг впервые вызвали лейкоз у кур с помощью бес-клеточного фильтрата из лейкозных лейкоцитов, который получали пропуская экстракт из-мельченной опухолевой ткани через фарфоровые фильтры. В 1910 г. Раус с помощью бесклеточного фильтрата, полученного из саркомы курицы, вызвал развитие саркомы у здоровых кур. Так впервые были получены доказательства вирусной природы лейкозов и опухолей. Шоуп обнаружил у диких кроликов бородавчатые разрастания на коже (папилломы), которые удалось перевить здоровым животным посредством бесклеточного фильтрата. Фактор молока был открыт Биттнером (1936). Имеются линии мышей с высокой степенью заболеваемости раком молочной железы (высокораковые) и низкой степенью (низкораковые). Однако, если у самки высокораковой линии забрать новорожденных мышат до первого кормления и отдать для кормления самке низкораковой линии, частота появления рака у них будет резко снижена, и наоборот, при кормлении высокораковой самкой мышат низкораковой самки, частота опухоли у них значительно повышается. Биттнер доказал, что в молоке высокораковых мышей имеется фактор, вызывающий у потомства рак молочной железы. В 1950 г. Л. Гросс вызвал лейкоз у взрослых мышей введением бесклеточного фильтрата из лейкозных клеток крови новорожденных мышей.

Физическими факторами. Опухоль воспроизводится с помощью ионизирующей радиации, в том числе рентгеновских лучей, радиоактивных изотопов, а также ультрафиолетовых лучей.

2. Эксплантация опухоли – выращивание опухоли в культуре ткани вне организма. Этот метод применял проф. А.Д. Тимофеевский. Культура ткани, полученная непосредственно из опухоли животного или человека, называется первичной. Кроме того, в лабораториях имеется большое количество постоянно пассируемых штаммов опухолевых клеток, свойства которых хорошо изучены. Культура тканей дает возможность индуцировать опухоли вне организма химическими канцерогенами и онкогенными вирусами. Данный метод позволяет изучать индукцию опухолей и опухолеродных вирусов на человеческих тканях.

3. Трансплантация опухоли. Впервые отечественный ученый М.А. Новинский в 1876 г. успешно трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Данным опытом было положено начало экспериментальной онкологии. Имеются штаммы пассируемых опухолей с хорошо изученными свойствами: асцитная карцинома Эрлиха у мышей, куриная саркома Рауса, крысиная саркома Йенсена, кроличья карцинома Броун-Пирс и др.

Виды трансплантации:

Аутологичная трансплантация (аутотрансплантация) собственного биологического материала позволяет избежать иммунологического конфликта;

Изогенная трансплантация (изотрансплантация) осуществляется между генетически тождественными однояйцевыми близнецами. При пересадке биологического материала у животных одной генетически чистой линии того же пола говорят о сингенной трансплантации;

Аллогенная трансплантация (аллоили гомотрансплантация) – обмен биологическим материалом между представителями одного и того же вида животных или между разными людьми, которые не являются генетически идентичными;

Ксеногенная трансплантация (ксеноили гетеротрансплантация) – это пересадка тканей,

клеток и органов в пределах двух разных биологических видов.

Причиной удачных пересадок аллогенных опухолей является антигенное упрощение опухолей по мере их малигнизации, маскирование антигенов в опухолях, а также их иммунодепрессивное воздействие. Введение в небольшом количестве (400 000) опухолевых клеток вызывает угнетение иммунной системы и рост опухоли.

172

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Установлено, что причиной опухоли могут быть разнообразные этиологические факторы – главные, предрасполагающие и способствующие. Главные этиологические факторы – канцерогены – вызывают изменения генетического аппарата клетки (обладают мутагенной активностью), способствуют ее опухолевой трансформации. Комитет экспертов ВОЗ еще в 1979 г. дал четкое опреде-

ление понятия «канцероген»: «Канцероген – это агент, который в силу своих физических или хи-

мических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками».

Канцерогены способны:

прямо или косвенно влиять на геном клетки, что приводит к мутациям (мутагенность);

проникать через внешние и внутренние барьеры;

вызывать небольшое повреждение клетки, что позволяет ей выжить (дозированность действия);

создавать условия для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других (органотропность);

подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции;

усиливать образование опухолей при действии нескольких канцерогенов (синканцерогенез); иногда факторы, не являющиеся канцерогенами, способны усиливать действие канцерогенов –

коканцерогенез.

Различают канцерогены химические, физические и биологические.

Химические канцерогены

По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин (β-нафтиламин, II), бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилино-красочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлор-метил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких.

Принято по происхождению выделять антропогенные канцерогены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью человека.

Химические канцерогены могут быть также подразделены на три группы в зависимости от характера действия на организм:

вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации (бенз(а)пирен и другие ПАУ);

вещества отдаленного, преимущественно селективного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе (2-нафтиламин, бензидин вызывают опухоли мочевого пузыря; п-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных; винилхлорид вызывает развитие ангиосарком печени у человека);

вещества множественного действия, вызывающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (2-ацетиламинофлуорен, 3,3-дихлорбензидин или о- толидин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов у животных).

Такое разделение канцерогенных агентов условно, поскольку в зависимости от метода введения вещества в организм или вида экспериментального животного локализация опухолей и их морфология могут меняться в зависимости от особенностей метаболизма канцерогенных веществ.

173

По степени канцерогенной опасности для человека бластомогенные вещества подразделяются на 4 категории:

Химические вещества, канцерогенность которых доказана как в опытах на животных, так и данными популяционных эпидемиологических исследований.

Химические вещества с доказанной сильной канцерогенностью в опытах на нескольких видах животных при различных путях введения. Несмотря на отсутствие данных о канцерогенности для человека, их следует считать потенциально опасными для него и принимать такие же строгие меры профилактики, как и в отношении соединений первой категории.

Химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20-30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни.

Химические вещества с «сомнительной» канцерогенной активностью. В эту категорию включаются химические соединения, канцерогенная активность которых не всегда четко выявляется в эксперименте.

Более конкретная классификация канцерогенных веществ, основанная на анализе эпидемиологических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп соединений или технологических процессов, была разработана МАИР в 1982 г. Предложенное в этой классификации подразделение всех изученных на канцерогенность соединений имеет большое практическое значение, так как позволяет оценить действительную опасность химических веществ для человека и установить приоритетность в проведении профилактических мероприятий.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ.

Органические химические канцерогены

 Полициклические ароматические углеводороды.

Наибольшей канцерогенной активностью среди них обладают 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

Гетероциклические ароматические углеводороды.

Вэту группу входят дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

Ароматические амины и амиды.

Кним относятся β-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

Нитрозосоединения.

Наиболее опасные среди них – диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмоче-

вина.

 Аминоазосоединения.

Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.

Афлатоксины – продукты метаболизма (производные кумаринов) плесневых грибов, в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ).

Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические химические канцерогены

Экзогенные канцерогены: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

Эндогенные канцерогены. Эти соединения образуются в организме в результате физикохимической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются жёлчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

174

Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физикохимическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами:

Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

По-видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к её трансформации в опухолевую.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

Этап инициации канцерогенеза

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы часто называют протоонкогенами). Возможны два варианта взаимодействия: геномный и эпигеномный.

Геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена.

Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality – вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хейфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции канцерогенеза

Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

осуществляется экспрессия онкогена;

происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;

формируется новообразование.

Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ. Все химические канцерогенные соединения обладают рядом общих черт действия независимо от их структуры и фи- зико-химических свойств. Прежде всего, для канцерогенов характерен длительный латентный период действия: истинный, или биологический, и клинический латентные периоды. Опухолевая трансформация начинается не сразу после контакта канцерогена с клеткой: вначале канцерогенное вещество подвергается биотрансформации, в результате образуются канцерогенные метаболиты, которые внедряются в клетку, изменяют ее генетический аппарат, обусловливая малигнизацию. Биологический латентный период – это время от образования в организме канцерогенного метаболита до начала неконтролируемого роста. Клинический латентный период более длителен и исчисляется от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обнаружения опухоли, причем начало контакта с канцерогеном может быть четко определено, а время клинического обнаружения опухоли – широко варьировать.

Длительность латентного периода может значительно колебаться. Так, при контакте с мышьяком опухоли кожи могут развиться спустя 30-40 лет, профессиональные опухоли мочевого пузыря у рабочих, контактирующих с 2-нафтиламином или бензидином, - в сроки от 3 до 30 лет. Длительность латентного периода зависит от канцерогенной активности веществ, интенсивности и продолжительности контакта организма с канцерогенным агентом. Проявление онкогенной активности канцерогена зависит от вида животного, его генетических особенностей, пола, возраста, коканцерогенных модифицирующих влияний. Канцерогенная активность вещества определяется скоростью и интенсивностью метаболических превращений и соответственно количеством образующихся конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцерогена. Кроме того, немаловажное значение могут иметь промоторы канцерогенеза.

175

Одной из важных особенностей действия канцерогенов считается зависимость доза-время- эффект. Выявлена корреляция между дозой (суммарной и разовой), латентным периодом и частотой возникновения опухолей. При этом, чем выше разовая доза, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. У сильных канцерогенов отмечается более короткий латентный период.

Для большинства химических канцерогенов показано, что конечный эффект зависит не столько от разовой, сколько от суммарной дозы. Разовая доза определяет время, необходимое для индукции опухоли. При дроблении дозы для получения того же самого конечного эффекта необходимо более длительное введение канцерогена, в этих случаях «время восполняет дозу».

Физические канцерогены

Среди них наибольшее значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, γ-лучи, элементарные частицы атома – протоны, нейтроны, α-, β-частицы и др.), ультрафиолетовое излучение, а также длительное термическое воздействие и механические травмы тканей.

1. Ионизирующее излучение. Еще в средние века среди рудокопов Саксонии и Чехии отмечались случаи загадочной болезни типа «горной чахотки», и только в 1897 г. было установлено, что у шахтеров развивался рак легких. Как выяснилось позднее, руда на этих шахтах была богата радиоактивными веществами, и именно в ней Мария и Пьер Кюри обнаружили радий и полоний. В настоящее время считают, что развитие опухолей легких у шахтеров было связано с действием радия и радона. Известны случаи развития опухолей легких у работников радиевых лабораторий.

Канцерогенный эффект ионизирующей радиации стал известен уже спустя 7 лет после открытия рентгеновских лучей. В 1902 г. был описан первый случай кожного «рентгеновского» рака у человека, а в 1911 г. появилось первое сообщение о лейкозах у рентгенологов. В 1922 г. опубликованы данные о возникновении остеосарком после рентгенотерапии больных туберкулезом костей. Трагедией обернулось широкое использование в 1930-1940-х гг. в качестве контрастирующего средства для рентгенодиагностики торотраста (диоксида тория), являющегося источником α-, β- и γ-излучения. Препарат вводили 50 000 пациентов, и у большинства из них впоследствии развились карциномы печени, почек, легких, саркомы верхнечелюстной полости. Не менее трагические отдаленные последствия действия ионизирующей радиации наблюдали после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки: среди облученного населения уже спустя 5-7 лет участились случаи заболевания лейкозом, раком легких, щитовидной и молочной желез. Этиологическая роль радиации подтверждается зависимостью частоты заболеваемости от дозы, которая изменялась по мере удаления от эпицентра поражения.

Повышенной чувствительностью к действию ионизирующей радиации обладает организм плода и ребенка в первые месяцы постнатального развития. В 1950 г. появились первые сообщения о развитии опухолей щитовидной железы и лейкозов у детей, подвергавшихся в раннем детском возрасте облучению органов шеи. Вместе с тем, несмотря на абсолютную доказанность бластомогенного действия ионизирующей радиации и применяемые меры защиты, опасность воздействия на человека этого вида энергии в настоящее время не только не уменьшается, но, напротив, возрастает - увеличивается доля населения, занятого в атомной индустрии, все больше людей подвергаются воздействию ионизирующего излучения с диагностическими и лечебными целями.

Канцерогенный эффект ионизирующей радиации доказан многими экспериментами на животных. Впервые группой русских исследователей во главе с Н.Н. Петровым удалось индуцировать радием опухоли костей у приматов и тем самым доказать онкогенную опасность этого радионуклида при действии его в высоких дозах.

Ионизирующие агенты, как и химические канцерогены, обладают исключительной политропностью действия. Они вызывают опухоли практически во всех органах и тканях, поглотивших достаточно высокую энергию облучения. При внешнем облучении опухоли возникают, как правило, в пределах облученных тканей (в этом случае чаще развиваются опухоли кожи, костей, легких, щитовидной и молочной желез). При действии радионуклидов опухоли развиваются в очагах депонирования, и их локализация зависит от тропности препарата: 90Sr, 89Sr, 140Ba, 45Ca вызывают опухоли костей; 144Ce, 140La, 147Pm, 232Th, 198Au – опухоли печени, костей, кроветворной ткани, желудка, толстой кишки. Кроме ионизирующего фактора, в генезе некоторых гормонозависимых опухолей (например, рак молочной железы) могут иметь значение эндокринные дисфункциональные нарушения. Действие некоторых радионуклидов может быть связано с местом их приложения. Так, 144Ce при пероральном

176

введении вызывает опухоли желудочно-кишечного тракта, при подкожном – саркомы и рак кожи, при введении в трахею – опухоли легких.

Механизм действия ионизирующей радиации до конца не изучен, однако, по мнению большинства исследователей, в основе возникновения опухолей лежат повреждение ДНК свободными радикалами и нарушения ее репарации. Полагают также, что свободные радикалы вызывают активацию вирусов на фоне развивающейся при облучении иммунодепрессии.

2.Ультрафиолетовое излучение. Максимальным биологическим эффектом обладают ультрафиолетовые лучи (УФЛ) с длиной волны 280-320 нм. Составляя значительную часть солнечной радиации, УФЛ при длительном интенсивном действии на кожу могут быть причиной развития ее опухолей. Впервые опухоли кожи были индуцированы в эксперименте облучением прямым солнечным светом в 1928 г. У лиц, подвергающихся длительной и интенсивной инсоляции (крестьян, моряков, рыбаков) или проживающих в южных странах, частота опухолей кожи значительно выше. Кожа, содержащая большое количество пигмента, более устойчива к онкогенному действию УФЛ.

3.Термическое воздействие и механические травмы органов и тканей. Типичным приме-

ром является бытовой рак кожи, связанный с постоянным термическим повреждением тканей. Возникновение опухолей нередко ассоциируется с предшествующими переломами, огнестрельными ранениями, ожогами, длительным нахождением конкрементов в полых органах (желчном пузыре, мочевом пузыре, лоханке почки). Подобные наблюдения легли в основу гипотезы Р. Вирхова о роли хронического раздражения в генезе опухолей. Противники этой концепции обычно ссылаются на то, что массовые травмы во время мировых войн не сопровождались последующими «эпидемиями» опухолевых заболеваний, а частота возникновения опухолей на месте повреждений невысока и может быть объяснена случайным совпадением. Однако истинную частоту возникновения «посттравматических» опухолей оценить трудно, поскольку злокачественная опухоль может возникнуть через десятки лет после повреждения. Ряд исследователей полагают, что само повреждение ткани и вызываемое им воспаление не являются обязательным звеном в цепи событий, ведущих к развитию рака. Роль травмы в большей степени сводится к ее воздействию на канцерогенез, вызываемый эндогенными и экзогенными бластомогенными веществами, причем это воздействие может быть и стимулирующим, и тормозящим.

Наиболее опасны вызванные повреждением хронические воспалительные процессы, при которых сочетаются факторы, стимулирующие канцерогенез: депонирование канцерогенных веществ; длительная пролиферация клеток с нарушением их дифференцировки; изменение взаимоотношений между эпителием и стромой.

Взаимосвязь травмы и канцерогенеза остается сложной и неоднозначной. Однако, несмотря на это, повреждение тканей в генезе рака следует учитывать при формировании групп риска среди лиц с различными бытовыми и промышленными повреждениями.

Биологические канцерогены

Наиболее изученными среди биологических канцерогенов являются вирусы. В 1910 г. молодому Пейтону Раусу первому удалось привить спонтанную саркому кур с помощью бесклеточного экстракта. Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов. В 30-х гг. ХХ в. Р.Е. Шоуп описал вирусную папиллому у диких кроликов. Бесклеточный

177

фильтрат этих папиллом, нанесенный на предварительно поврежденную кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. К началу 60-х гг. ХХ в. Л.А. Зильбер окончательно сформулировал вирусогенетическую концепцию развития опухолевого процесса, согласно которой онкогенный вирус, попадая в клетку, внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью («геном» или «батареей генов») и тем самым индуцируя трансформацию нормальной клетки в опухолевую. В зависимости от химической природы генетического материала онкогенные вирусы подразделяются на ДНК- и РНК-содержащие.

Среди ДНК-содержащих онкогенных вирусов выделяют следующие группы.

Паповавирусы. К ним относятся папилломатозные вирусы, которые вызывают доброкачественные новообразования (папилломы) кожи и слизистой оболочки у различных видов животных (мыши, кролики, свиньи, кошки, собаки) и человека.

Аденовирусы.

Герпес-вирусы вызывают злокачественные опухоли у животных и человека: вирус ЭпштейнаБарр определяет возникновение лимфомы Беркитта (рисунок) и рака носоглотки; вирус гепатита С вызывает рак печени.

Рис. Лимфома Беркитта до и после лечения циклофосфаном (по D. Burkitt, 1970)

Вирусы группы оспы. Воздействие ДНК-содержащих опухолеродных вирусов на клетки естественных природных хозяев не приводит к возникновению злокачественных опухолей, их действие ограничено либо доброкачественными новообразованиями (паповавирусы, вирусы группы оспы), либо продуктивной инфекцией (с цитопатогенным эффектом) в виде тех или иных инфекционных заболеваний (аденовирусы, вирусы герпеса). Взаимодействие клеток неприродных хозяев с ДНКсодержащими вирусами иногда приводит к злокачественной трансформации клеток-мишеней.

РНК-содержащие онкогенные вирусы (ретровирусы, онкорнавирусы). В отличие от ДНК-

содержащих вирусов они являются естественными возбудителями большинства злокачественных опухолей у животных. Изучение этих опухолей позволило получить современные представления о молекулярных механизмах клеточной трансформации. В настоящее время из опухолей различных локализаций у животных выделено более 100 видов онкорнавирусов, которые могут быть разделены на три группы:

вирусы, вызывающие лейкозы;

вирусы, вызывающие саркомы;

вирусы, вызывающие рак молочных желез.

РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства: а) в качестве генетического материала содержат одноцепочечную РНК; б) в составе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для репродукции своего генома РНК- и ДНК-зависимых ДНКполимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом; в) вирусные частицы созревают в непосредственной связи с мембранными компонентами клетки; г) инфекция онкорнавирусами не приводит к гибели клетки.

178

Канцерогенез, индуцируемый ДНК- и РНК-содержащими вирусами, включает следующие основные этапы: 1) вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клеткехозяине путем физической интеграции с клеточной ДНК; 2) начинается экспрессия специфических генов (онкогенов) в составе интегрированного вирусного генома с образованием специфических матричных РНК (мРНК) и онкобелков, которые ответственны за превращение нормальной клетки в опухолевую; 3) под влиянием онкобелков клетка утрачивает чувствительность к факторам, регулирующим деление, и по своим фенотипическим признакам (морфологическим, цитогенетическим, биохимическим) становится опухолевой. Необходимым условием для индукции опухолей онкогенными вирусами, наряду с физической интеграцией вирусного и клеточного геномов, является наличие и функционирование онкогена и его белкового продукта, что имеет решающее значение для превращения нормальной клетки в опухолевую. Кроме того, вирус-индуцированная мутация может определенное время не проявляться, а активация мутантного гена может произойти под влиянием физических и химических канцерогенов, гормонов, других экзогенных ретровирусов. Следовательно, присутствие онкогена является необходимым условием для инициации опухолевой трансформации клетки онкогенными вирусами. В настоящее время обнаружены онкогены у нескольких десятков ретровирусов, и выявлены соответствующие онкобелки, которые являются фосфопротеинами и относятся к классу протеинкиназ. Признание клеточного происхождения вирусных онкогенов позволяет говорить о единстве вирусного и невирусного канцерогенеза.

По данным ВОЗ, пятая часть раковых заболеваний во всем мире возникает в результате хронических инфекций, основными возбудителями которых являются вирусы гепатита B (рак печени), вирусы папилломы человека (рак шейки матки), Helicobacter pylori (рак желудка), шистосомы (рак мочевого пузыря), печеночные двуустки (рак желчных протоков) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (саркома Капоши и лимфомы).

Способствующие этиологические факторы опухолевых заболеваний

Развитию опухолевых заболеваний способствуют:

1.Вредные привычки человека (курение, особенности питания, гиподинамия, злоупотребление алкоголем и др.).

2.Профессиональные вредности (в результате нарушения техники безопасности).

3.Экологическое неблагополучие (в результате загрязнения окружающей среды).

4.Ятрогенный канцерогенез.

Вредные привычки человека. Повышенный риск развития рака достоверно коррелирует с определенными факторами быта. Наиболее типичным примером считается рак легких у курильщиков. Порядка 90% случаев рака легкого спровоцировано курением. Рак легкого устойчиво лидирует в структуре онкологической заболеваемости в России и в мире. В настоящий момент злокачественные опухоли легких стоят на первом месте в структуре смертности от онкологических заболеваний у мужчин и на втором – у женщин. Связь рака с курением доказана эпидемиологическими исследованиями, проводившимися во многих странах. Показано, что степень риска развития рака органов дыхания возрастает в зависимости от числа выкуренных сигарет, частоты курения, возраста, в котором было начато курение. Курение во время беременности отрицательно влияет на плод. При этом пассивное курение не менее вредно, чем активное.

Сигаретный дым представляет собой продукт сложного состава, в котором присутствуют биологически активные соединения и канцерогены (например, соединения мышьяка и никеля, радионуклид 210Ро). Полагают, что в табачном дыме содержатся вещества, усиливающие бластомогенный эффект канцерогенов, в частности фенолы.

По данным ВОЗ, около 40% раковых заболеваний можно предотвратить благодаря воздержанию от потребления табака. Особо подчеркивается, что отказ от табака предотвращает развитие рака не только бронхолегочной локализации, но и других органов и систем, в частности полости рта, гортани, пищевода, желчного пузыря, поджелудочной железы, мочевого пузыря, желудка, печени, почек и других форм рака.

Имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что диетические факторы также играют большую роль в развитии рака. Это относится к составу рациона питания – например, недостаточное употребление фруктов и овощей, чрезмерное употребление соли и т.д. Малоподвижный образ жизни также является определенным фактором риска развития рака. Имеются доказа-

179

тельства того, что потребление алкоголя приводит к развитию некоторых форм рака, таких, как рак пищевода, глотки, гортани, печени, молочной железы и других органов.

Профессиональные опухоли. Особый раздел в онкологии составляют профессиональные опухоли - бластомогенные реакции, возникшие в результате профессиональной деятельности человека, при регулярном и длительном контакте с некоторыми экзогенными химическими или физическими факторами. Эти опухоли по клиническому течению и прогнозу не отличаются от «спонтанных» раков. Особенностью этих опухолей считается выявленная связь с профессиональными вредностями и длительный латентный период до клинического их проявления. Примером таких опухолей могут быть ангиосаркомы печени, развивающиеся через 40 лет и более после работы с винилхлоридом; рак мочевого пузыря – спустя 12-15 лет после контакта с ароматическими аминосоединениями; опухоли легких – через 7-21 год после контакта с асбестом. МАИР выделило несколько десятков химических соединений, сложных продуктов и технологических процессов, представляющих реальную канцерогенную опасность для людей и относящихся к профессиональным вредностям. Риску развития профессионального рака подвержены занятые в производстве и очистке каменноугольных смол, минеральных масел, некоторых ароматических аминосоединений, асбеста, мышьяка, хрома, никеля, некоторых продуктов промежуточного органического синтеза, а также работники мебельных и обувных фабрик и др.

Ятрогенный канцерогенез связан с применением диагностических процедур и терапевтических воздействий, выполняемых медицинскими работниками. К лекарствам, канцерогенное действие которых было отмечено давно, относится мышьяк (начало XIX в.), вызывающий рак кожи после применения его препаратов с лечебной целью. Антибиотик хлорамфеникол вызывает острый лейкоз (миелоидного типа). Из алкилирующих препаратов следует упомянуть циклофосфамид, после применения которого зарегистрированы случаи развития лейкозов. Рак мочевого пузыря выявлен у больных, лечившихся хлорнафтизином – производным β-нафтиламина. Индукция фибросарком и опухолей других локализаций отмечена при лечении эпилепсии производными гидантоина (железодекстрановый комплекс). Опухоли мочеполовых органов отмечены после приема анальгетиков, созданных на основе фенацетина. Зафиксированы случаи опухолей у детей, родившихся от женщин, получавших синэстрол или диэтилстильбестрол. Кроме того, лечение последним повышает риск развития рака эндометрия и молочной железы. Имеются отдельные сообщения о развитии опухолей после лечения туберкулеза гидразидом изоникотиновой кислоты, а также гризеофульвином, тиоурацилом, цикломатом. Как уже было отмечено выше, опухоли у людей могут быть обусловлены воздействием ионизирующего излучения, применяемого в диагностических и терапевтических целях.

Предрасполагающие этиологические факторы опухолевых заболеваний

К ним относятся пол, возраст, конституция, ожирение, в некоторых случаях наследственная предрасположенность, иммунодефицитные состояния (возникающие в том числе и при тяжелом эмоциональном стрессе), наличие некоторых заболеваний – сахарный диабет, атеросклероз и др.

Возрастные и половые различия в развитии опухолей. Имеются различия не только в структуре, но и в частоте выявления онкологических заболеваний у мужчин и женщин. Рак легкого, желудка почти в 2 раза чаще возникает у мужчин, у женщин преобладает рак молочной железы, кожи. Причины этих различий неизвестны, однако существует предположение, что вероятность развития вышеуказанных новообразований зависит от особенностей обмена гормонов и биологически активных веществ, влияющих на пролиферативную активность клеток. Так, пик остеосаркомы отмечен в пубертатный период, когда начинают активно функционировать половые железы; развитие остеосаркомы при этом сопровождается синдромом гиперандрогенемии. Для больных раком молочной железы, яичников, матки, ободочной кишки характерно раннее начало менструаций. Раннее менархе и позднее наступление менопаузы следует относить к факторам риска развития рака молочной железы и матки.

Ожирение и рак. По некоторым данным, ожирение может представлять собой самостоятельный фактор повышенного онкологического риска. При этом опасно не само ожирение, а ассоциированные с ним эндокринно-обменные нарушения. Избыток массы тела может представлять интерес как фактор прогноза. Так, у 50-59-летних женщин, которые страдали ожирением уже в возрасте 20-29 лет, выше риск развития рака молочной железы и эндометрия. Выявлена прямая корреляционная зависимость между риском развития рака молочной и предстательной желез, раком толстой кишки и потреблением насыщенных жирных кислот. По данным некоторых авторов, пища, которая содержит растительные волокна (пектин, целлюлозу), может способствовать уменьшению частоты рака тол-

180