3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз
.pdfМОК и САД на уровне потребностей тканей. Среди этих м еханизмов ведущ ее значение им е ют:
Ф гетерометрический механизм ( Франка-Старлинга)
гомеометрический м еханизм {положительное инотропное воздействие н а сердце сим пато-адреналовой системы (САС) (рис. 1).
Н аиболее полезен гетерометрический м еханизм - м еньш е потребляется О2, м еньш е рас ходуется энергии. П ри гомеометрическом механизме сокращ ается период диастолы - период восстановления биоэнергетики миокарда.
Сердце часто назы ваю т "адренергически-зависимым" органом, т.к. катехоламины явля ю тся сильнейш им и стимуляторами сердечной сократимости. У величение сократимости и ЧСС обеспечивается действием норадреналина, вы свобож даю щ егося из постганглионарны х нервны х окончаний, которы е проходят внутри миокарда. Д ействие нейром едиаторов воспри нимается, передается и усиливается с пом ощ ью трансмембранной сигнальной системы,
локализованной в сарколемм е сердца1.
У величение активности САС является компенсаторным механизмом, направленны м на поддерж ание сократимости м иокарда в условиях СН.
Падение почечного кровотока, замедляет клубочковую фильтраг^ю, что ведет к по вы ш ению концентрации Na+ в крови и увеличивает продукцию А Д Г {рис. 1). У величивается реабсорбция Н20 , что способствует возрастанию ОЦК. У м еньш ение интенсивности кровото
ка в почках стим улирует клетки ЮГА |
и они начинаю т вы рабаты вать повы ш енное количе |
ство ренина. А ктивируется РААС, что |
приводит к росту в крови уровня ангиотензина |
(AT) II и вы делению корой надпочечников стьдостерона (усиление реабсорбции Na+). Ката строфическое падение СО вы зы вает гиперактивацию САС. В озросш ая активность САС но сит компенсаторный характер, но одноврем енно она ускоряет дальнейш ее развитие патоло гического процесса, увеличивая сопротивление периф ерических сосудов и приводя к сниж е нию перфузии органов и тканей (рис. 20) - кровоток замедляется в 2-4 раза. Развивается цир куляторная гипоксия. Н акапливаю тся недоокисленны е продукты - ацидоз. У величение со противления периф ерических сосудов значительно усиливается АТII и АДГ (спазм сосудов - усиление постнагрузки1).
В озрастание ОЦК и ОПСС повы ш ает нагрузку на сердце, усугубляя СН. Э том у ж е спо собствует увеличение венозного возврата (обусловлено ростом ОЦК - усиление преднагрузкг?), при водящ ее к м иогенной дилатация ж елудочков сердца (приводит к снижению сократительной спо собности сердца - несостоятельность механизма Франка-Старлинга).
С ердце вы брасы вает в артерии меньш е крови, чем к нему притекает по венам, повы ш а ется венозное давление, развивается венозная гипертензия. Это приводит к наруш ению отто ка лимф ы от тканей, усилению фильтрации Н20 из сосудов и становится причиной застоя
крови в легких (отек легких) и внутренних органах.
*она содержит различные мембранные рецепторы, в т.ч. /?-адренергические рецепторы, эффекторный белок - АЦ и несколько G-белков. Стимулирующий Gs-белок связан с р-адрено-ъглюкагоновыми и гистаминовыми ре цепторами, активация которых сопровождается увеличением АЦ активности. Стимуляция АЦ сопровождается синтезом цАМФ с последующей активацией гр4А1Ф-зависимой Пк А. Взаимодействие элементов в этой системе определяет, как сердечное сокращение, так и расслабление.
2постнагрузка - сила сопротивления укорочению волокон миокарда после их выхода из состояния расслабле ния, определяется давлением в полости, объемом полости и толщиной стенки желудочка в момент открытия аортального клапана.
ъпреднагрузка - степень растяжения миокардиальных волокон в покое, определяется конечно-диастолическим объемом и давлением, толщиной стенки сердца.
191
Рис. 20. Патогенез острой сердечной недостаточности (замыкание «порочных кругов»).
Резкое возрастании сопротивления в сосудах малого круга кровообращения приводит к развитии декомпенсации деятельности ПЖ сердца. СН становится тотальной - прогрессив но нарастает декомпенсация сердечной деятельносш . Присоединяются, острая дыхательная недостаточность, острая почечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, угрожающие жизни организма.
ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Термином хроническая сердечная недостаточность (ХСН) обозначают группу различ ных по этиологии и механизму развития патологических состояний, клинические проявления которых - это результат сложного взаимодействия тюрвичного нарушения функции сердца и целого ряда гемодинамических, нервных и гормональных компенсаторно приспособительных реакций, направленных на поддержание кровообращения в соответствии с потребностями организма. При этом работа серде1шо-сосудистой системы не обеспечивает потребностей организма в 0 2 сначала при физической нагрузке, а затем и в покое.
Хроническая сердечная недостаточность - синдром, развивающийся в результате раз личных патологических изменений сердца, нарупений нейроэндокринной регуляции1 и
1СН, следует рассматривать как "нейрогормональную модель", в которой СН прогрессирует в результате гипер экспрессии БАБ (норадреналин, АТ II, ЭТ, альдостерон и ФНС), которые способны оказывать негативное влия ние на сердце и кровообращение. Прогрессирование заболевания способствует потеря благоприятного воздей-
192
представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической кардиальной дисфункции.
ХСН - наиболее частое и серьёзное осложнение всех органических болезней сердца и сердечно-сосудистой системы, а также ряда хронических заболеваний внутренних органов. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных.
Уже на ранних этапах ХСН в патологический процесс вовлекается нейрогуморалъная си стема. Ее активация, с одной стороны, способствует компенсации сердечной деятельности в ответ на снижение сердечного выброса (СВ), с другой - стимулирует прогрессирование де компенсации и развитие необратимых изменений в организме. Активация нейрогуморалъной системы является важнейшим звеном патогенеза ХСН, маркером наличия и тяжести забо левания, мишенью для терапевтических воздействий. Наиболее изучены изменения, проис ходящие в САС и РААС.
Симпато-адреналовая система
В физиологических условиях любое изменение сердечной деятельности приводящих к изменению мозгового кровотока, активирует соответствующие рецепторы в сердце и круп ных сосудах. К ним относятся артериальные рецепторы (каротидный синус и дуга аорты) и кар диопульмональные рецепторы, регулирующие кровоток в жизненно важных органах и мыш цах. САС активируется в результате снижения УО, СВ, САД и активации барорецепторов в
предсердиях, а также гиперчувствительности барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса (рис. 2). Активация САС усиливает сократимость миокарда и переводит сердце на более интенсивный режим работы. Деятельность этой системы осуществляется по механизму "обратной связи" и регулируется активностью артериальных и кардиопульмональных баро рецепторов.
Активация САС при ХСН, безусловно, носит компенсаторный характер поскольку:
► обеспечивает активацию насосной функции сердца, повышая ЧСС и сократимость
миокарда (гомеометрический механизм)
►поддерживает САД при снижении СО и МОС за счет увеличения ОПСС (констрищия
артериол)
►усиливает констрикцию вен, увеличивая венозный возврат и повышая давления наполнения в желудочках И СО (механизм Франка-Старлинга)
►увеличивает продукцию про воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-la/fi, ИЛ-6 ) Т- лимфоцитами (рис. 21), с последующей активацией секреции АДГ (задержка воды) и возраста нием ОЦК (возрастание венозного возврата).
ствия эндогенных вазодилататоров, таких как NO, НУП, ПГ, хининов, что снижает противодействие сужению периферических сосудов и приводит к эндотелиальной дисфункции сосудов.
193
Рис. 21. Негативные эффекты хронической гипера>тивации САС, обусловливающие прогресси рование ХСН.
Кроме того, низкий уровень САД у тяжелых больных ХСН с низким СВ активирует ба рорецепторы левого предсердия, полой вены, легочных вен, откуда сигналы передаются в гипоталамус, вызывая выделение АДГ1.
В миокарде человека существуют два типа ^-адренорецепторов12, ^/-рецепторы реагиру ют главным образом на высвобождающийся из симпатических терминалей норадреналин, а ^-рецепторы, расположенные внесинаптически, - преимущественно на свободно циркули рующий в крови адреналин, хотя чувствительны и к норадреналину. Стимуляция катехола минами f i r и /Ь-рецепторов в КМЦ увеличивает активность АЦ через регуляторный G- протеин, что повышает внутриклеточное содержание грААГФ. Это приводит к повышению
сокршпимости миокарда и ЧСС (основное значение шрают /^-рецепторы, преобладающие в здоровом
миокарде и имеющие большее сродство к норадреналину).
Всосудах организма имеются «-адренорецепторы (a j-адренорецепторы находятся во всех со су дах, а.2- преимущественно в сосудах головного м озга). Стимуляция а ^-адренорецепторов вызывает
сужение артериол (поддержание С4Д увеличение поспи,шгрузки) и венул (увеличение венозного давле ния и притока крови к сердцу, увеличение преднагрузки).
Вусловиях ХСН происходит блокирование барорецепторного торможения активности
САС (торможение катехоламинами центральных барорецепгорных механизмов), активность САС посто
янно повышена даже при снижении или отсутствии угрозы для мозгового кровообращения. Вследствие этого у большинства пациентов с ХСН даже в базальных условиях наблюдается
1в начальный период Х С Н повышение активности А Д Г имеет адаптационно-компенсаторное значение. Гиперпродущ и я АДГ,, с одной стороны, регулирует С К Ф и усиливает реабсорбцию воды на уровне дистальных ка нальцев и собирательных трубочек, что приводит к задержке ;квдкости в сосудистом русле и тем самым к уве личению ОЦК, преднагрузки и СВ; с другой стороны способствует артериальной и венозной вазоконстрикции. А Д Г также снижает скорость поглощения 0 2 миокардом, может индуцировать коронарную вазоконстрикцию и тем самым снижать интенсивность метаболических процессов в миокарде
2из общего числа ^-адренорецепторов в миокарде желудочков в норме подтип fir составляет 80% , а подтип fi2-
20%.
194
гипераклпивация САС, что клинически проявляется повышением у них концентрации норад реналина в плазме периферической крови.
Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС происходит ряд процес сов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы, и сердце в значи тельной мере теряет способность адекватно реагировать на эндо- и экзогенные катехолами ны.
Компенсаторная роль САС в этот период резко ограничивается из-за изменений на ре цепторном и клеточном уровнях. Происходит прогрессирующее уменьшение плотности fir адренорецепторов в миокарде и истощение запасов норадреналина в нервных окончаниях. При значительно выраженной ХСН наблюдается снижение плотности ^-рецепторов в мио карде на 50-70% (соответственно возрастает относительное содержание ^-рецепторов на 30-40%. Их функ ционирование изменено из-за нарушения в связи с АЦ). Одновременно развивается десенситизащя fi-
адренорецепторов, что расценивают как адаптивную реакцию, направленную на защиту миокарда от катехоламиновой гиперстимуляции. В основе данного феномена лежит, с одной стороны, снижение плотности /7-рецепторов (преимущественно типа Д ), с другой - нарушение сопряжения между ^-рецепторами и АЦ, опосредующей взаимодействие норадреналина и /7- рецепторов. Одновременно происходит повышение концентрации блокирующих G- протеинов и усиление процессов ^-рецепторного фосфорилирования, что приводит к нару шению сократительной функции сердца при ХСН в ответ на ^-рецепторную стимуляцию.
G 4C действует на миокард и непосредственно, что обусловлено чрезмерной стимуляци ей катехоламиновых адренорецепторов миокарда и активацией медленных СсГ+ каналов. В дальнейшем возникает перегрузка КМЦ и их M X Са2+, что приводит к замедлению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ с дальнейшим нарушением процессов сокрагцения и расслабления миокарда (рис. 2). В результате актива ции фосфолипазы (ФЛ) и протеаз разрушается клеточная мембрана, что вместе с дефицитом энергии приводит к гибели КМЦ. Развитие дисфункции и некроза КМЦ опосредуется через /7-рецепторы сердца и цАМФ (рис. 2).
Более того, норадреналин способен стимулировать рост клеток и провоцировать разви тие оксидативного стресса в дифференцированных КМЦ, тем самым являясь триггером
апоптоза.
Активация G4C может провоцировать ишемию миокарда в пораженном сердце, вне за висимости от состояния коронарного русла. Положительное ино- и хронотропное действие норадреналина, развитие гипертрофии миокарда и повышение давления наполнения сердца приводят к несоответствию возросших потребностей миокарда в О2 и возможностей его
доставки.
Активация САС и ишемия играют также ключевую роль в генезе желудочковых арит мий1 путём усиления нарушений автоматизма., триггерной активации и реэнтри возбужде ния в поражённом миокарде. Их возникновение может быть обусловлено структурными из менениями миокарда в результате развития в нем процессов гипертрофии и фиброза (рис. 2).
Кроме этого, возникающие нарушения усугубляются целым рядом других нежелатель ных кардиальных и сосудистых побочных явлений, развивающихся при ХСН в условиях
длительной гиперактивации САС.
На первых этапах развития СН возросшая активность G4C (служащая преодолению СН) ускоряет дальнейшее развитие патологического процесса, увеличивая ОПСС. Возникающая хроническая механическая перегрузка сопровождается качественной и количественной мо-
1норадреналин повышает автоматизм КМЦ.\ увеличивая уровень цАМФ (через стимуляцию /^-рецепторов). Стимулируя /^-рецепторы, катехоламины повышают транспорт КСвнутрь клеток, провоцируя развитие гипокалиемии. Наконец норадреналин вызывает усиление триггерной активности сердца, особенно в условиях ишемии миокарда.
195
дификацией генов в миокарде. Развивается сердечная гипертрофия\ изменяются функцио нальные характеристики клеток. Следствием этого процесса становится осуществление ре моделирования: увеличение размеров КМЦ, замедление сокращения и расслабления, потеря
эластичности стенок желудочков и появление аритмии.
Ряд изменений, которые происходят в процессе ремоделирования ЛЖ.\ могут способствовать усилению СН. Основным является увеличение напряжения стенки ЛЖ. Увеличивается размер ЛЖ и, как следствие изменяется его геометрия: от нормальной - вытянутый эллипс, к более сферической форме. Это создает новую механическую нагрузку в виде увеличения конечно-диастолического дав ления (КДЦ) в ЛЖ. Поскольку нагрузка на желудочек в конце диастолы определяет величину постнагрузки ЛЖ в начале систолы, то расширение ЛЖ увеличивает работу ЛЖ и, следовательно, потреб ление 0 2. В результате повышения сферичности ЛЖ происходит разрыв папиллярных мышц. Это приводит к недостаточности митрального клапана и развитию "функциональной митральной регургитации".
В процессе ремоделирования ЛЖ его стенка истончается. Утончение стенки, вместе с увеличе нием постнагуузки (увеличение КДЦ при расширении ЛЖ), приводит к функциональному несоответ ствию "постнагрузки", что способствует дальнейшему снижению СВ. Кроме того, высокое КДЦ при водит к эпизодической гипоперфузии в субэндокарде, с последующим ухудшением функции ЛЖ и увеличением окислительного стресса, с активацией семейства генов, которые являются чувствитель ными к свободным радикалам (iнапример, ФНО и ИЛ-1Ц\.
Во время процесса ремоделирования ЛЖ в КМЦ развивается сократительная дисфункция, кото рая, связана с включением ансамбля генов, регулирующих обмен СсС+, саркомерогенез, чувствитель ность /7-адренорецепторов и цитоскелет. Гены взаимодействуют чрезвычайно сложным образом в КМЦ. Это приводит к прогрессирующей потере сократительной функции, из-за снижения экспрессии гена а-миозина тяжелой цепи, с повышенной экспрессией гена |3-миозина тяжелой цепи; прогресси рующей потери миофиламентов в КМЦ; изменениях в белках цитоскелета; нарушениях в связи воз буждения с сокращением и десенситизацией /?-адренорei епторов.
В новых условиях функционирование мембранных рецепторов и внутриклеточная сиг нализация (образование ц4МФ, цГМФ, ИФ, ДАТ и регуляция внутриклеточного Са2+мембранными насосами и ионными каналами) могут нарушаться.
Происходящее в результате длительной активации САС повышение ЧСС негативно воз действует на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда. Тахикардия не только отрицательно влияет на соотношение между потребностью миокарда в О ^ и его доставкой, но и в значительной мере обостряет отношение " ш а сокращенжКчастота" (уже нарушенное гцш ХСН). В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, тогда как в пораженном сердце с нарастанием частоты происходит снижение сократительной способ ности миокарда.
Увеличение секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции N a+ в почках, веноконстрикция ведут к задержке жидкости и формированию отечного син дрома. Задержка в организме N a+со снижением скорости клубочковой фильтрации у боль ных ХСН может приводить к гиперосмолярности плазмы, что является стимулом к избыточ ной секреции АДГ. Однако, избыток АДГ' вызыва5[ задержку Н 20 и увеличение ее внекле точного объема (гиперволемия), повышает экскрецию N a+ из организма, что у больных ХСН определяется, как синдром гипонатриемии разведения. В результате гиперволемии и перифе-1
1систолическое перенапряжение КМЦ так и их диастолическое перерастяжение являются стимулом для акти вации определенных генов (протоонкогенов c-fos, с-тус), регулирующих протеосинтез в КМЦ. Кроме того, изза нарушения сократимости сердца компенсаторно повышается активность СНС и РАС. Катехоламины иАТ-П в умеренных концентрациях также обладают способностью стимулировать протоонкогены.
196
рической вазоконстрикцш {АДГ обладает прямым вазопрессорным действием1) увеличивается пред-
и постнагрузка,, что способствует дальнейшему прогрессированиюХСН.
АДГ обладает также выраженным отрицательным хроно- и инотропным действием на сердце. Взаимодействие барорецепторов и АДГ снижает активность периферических симпа тических нервов, что вызывает потенцирование АДГ реакции ГМК сосудов на норадреналин.
Итак, последствия гиперактивации САС при ХСН можно представить следующим обра зом: дисфункция и гибель КК4Ц~ (некроз, апоптоз); ухудшение гемодинамики (снижение плотности и сродства /0-рецепторов); гипертрофия и ремоделирование миокарда; увеличение ЧСС\ прово кация ишемии миокарда (тахикардия, гипертрофия, вазоконстрикция); аритмогенез (ухудшение гемо динамики, гипертрофия, гипоксия).
Увеличение уровня норадреналина в крови при ХСН, отражает нарастание дисфункции ЛЖ и функционального класса (ФК)ХСН.
Приведенные сведения патофизиологическая основа для понимания тесных взаимосвя зей концентрации норадреналина в плазме больных ХСН, их клиническим состоянием и про гнозом выживаемости больных с ХСН, который напрямую зависит от степени активации САС. Поэтому определение норадреналина плазмы может быть лучшим ориентиром тяжести ХСН, чем многие гемодинамические параметры.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Из разнообразных сдвигов в нейрогуморалъных системах организма при ХСН наиболее детально изучена активность РАС, а также тесно связанной с ней системы альдостерона (АС). С активацией этих систем связаны характерные симптомы ХСН.
Ухудшения кровоснабжения почек (ишемия) стимулирует высвобождение клетками ЮГА (Гормагтига), а также клетками других органов-мишеней (сердце, мозг, слюнные железы, матка) р е нина, который участвует в превращении ангиотензиногена (секретаруется гепатоцитами), выра
батываемого в печени, вA T f .
Выработка ренина регулируется несколькими источниками:
& активируется стимуляцией /7-адренорецепторов в клетках ЮГА, которая происходит непосредственно через почечные нервы или циркулирующие катехоламины
.^ степенью растяжения приносящих клубочковых артерий
^концентрацией ионов (Na+, СТ, Са++) и гуморальных факторов (парашреовдный гормон и
глюкагон).
X блокируется натрийуретическими факторами, соматостатином, АДГ иАТ.*2
Повышение ОПСС под влиянием АДГ происходит из-за задержки Na+и воды в мышечных клетках артерий, отёка стенок и сужения просвета сосудов, ограничения расширительного резерва, повышения сосудистой реак тивности к катехоламинам. Более того, А Д Г потенциирует вазоконстрикторные эффекты^Т II и стимуляцию САС. В свою очередь акпшация САС и РАС усиливают вазоконстрикгорный эффектАДГ.
2у пациентов с СН достаточная концентрация норадреналина в ткани миокарда, а также уровень его в циркули рующей крови, для того, чтобы вызывать некроз миоцитов. Кроме того, чрезмерное количество А ТII и ЭТ так же способствуют неврозу миоцитов. Многие факторы, участвуют в патогенезе СЯ, в том числе норадреналин,
ФИО, окислительный стресс, А Т //, вызывают апоптоз.
ът А Т 1 ъ результате отщепления щаухАК под влиянием ферментов (АПФ, химаза, ТАП,, тонин, катепсин Gy в легких, образуется A T II. Другой путь - ю ангиотензиногена под влиянием ТАП, катепсина G, тонина и эластазы, минуя АТI. AT II, путём отщепления АК (под действием эндопептидаз и аминопептидаз), преобразует ся в менее активные вещества - AT 111 иА Т IV. AT III оказывает влияние на синтез АС, a AT IV - почечный кро воток. AT III и A T IV угнетают клубочковую фильтрацию. АТ-(1-7) - образуется из AT I под действием
нейтральной эндопептидазы и из АТ //п о д действием пролиловой эндопептидазы. Обладает вазодилатирующими, натрийуретическими свойствами и антипролиферативным действием (эффекты опосредуются ПГ I2i кининами и NO).
197
Влияние РАС на функцию органов-мишеней, среди которых наиболее важными являют ся сердце, сосуды, надпочечники и почки, опосредуется специфическими рецепторами, кото рые разделяются на несколько типов*1.
Мишенями АТ-П являются АС-продуцирующие клетки коры надпочечников. В артерио- лах A T II вызывает сокращение ГМК (рис. 22), в результате происходит уменьшение просве та артериол и подъем САД (дополнительный фактор, способствующий повышению САД - угнетение АТ-
1 1 ! КФ). Кроме того АТ-П стимулирует образование катехоламинов, блокирует их обратный захват и повышает к ним чувствительность рецепторов сосудов (рис. 3). A T II прямо стиму лирует синтез коллагена и ингибирует активность коллагеназы - ключевого энзима в процес се распада коллагена (развитие фиброза в миокарде).
Метаболические эффекты ангиотензинов реахизуются прежде всего через рецепторы АТ1. Их стимуляция вызывает артериальную возоконстрикцию, повышение гидравлическое давление в почечных клубочках и увеличение секреции АС, АДГ, эндотелина-7 (ЭТ-1) и но радреналина. Кроме того, усиливаются пролиферативные эффекты А Т II в отношении КАЩ, ГМК сосудистой стенки и фибробластов (ФБ).
Влияние A T II па эти рецепторы опосредует увеличение экспрессии факторов пролифе рации - тромбоцитарно-зависимый фактор роста (ФР), основного ФР ФБ и ашттролиферативного фактора - трансформирующего ФР1Д а та еже индукцию ЭТ-1 и инсулиноподобного ФР.
А Т II образуется не только в крови (циркуляторная, нейроэндокринная РАС), но и в органахмишенях {тканевая РАС) как внутри, так и вне клеток
Для циркуляторной РАС, как системы "быстрого реагирования", характерны кратко временные эффекты контроля системного и перфузионного давления и электролитного го меостаза (положительный ино-, хронотропный и аритмогензый эффекты, задержка Na+ и воды почками, вазоконстрикция).
Тканевая РАС2 - система "длительного регулирования", обеспечивает медленное дей ствие на структуру и функцию органов и тканей. Ее активность остается высокой в сердце и почках далее при нормализации концентрации A T II в периферической крови. С тканевой РАС связаны долговременные процессы развития гипертрофии миокарда и ГМК сосудов,
пролиферации соединительной ткани и внутриклубочковой гипертензии.
рецепторы АТ1 выявляются в ГМК и соединительнотканных клетках артериол, легких, мозга и мозгового ве щества почек. Через них реализуется компенсаторные эффекты ATII. Рецепторы АТ2 имеются в сердце, почках, надпочечниках, матке, слюнных железах, мозге и сосудах. Через них опосредуются следующие эффекты АТII: стимуляция синтеза NO, натрийуретический эффект, антиг.ролиферативное действие. Рецепторы АТЗ - на мембранах нейронов, функция неизвестна. Рецепторы АТ4 - располагаются на мембранах клеток головного
мозга, почек, сердца и эпителиальных тканей. В почках регулируют кровоток, в клетках - регуляция роста.
Взаимодействуют только с ATIV. -рецепторы (пока неидентафицированны). Взаимодействуют сАТ-(1-7). 1внутриклеточное образование AT II влияет на функцию внутриклеточных органелл (интракринная стимуля ция). Внеклеточный синтез A T II может происходить на мембране клетки, стимулировать функцию соседних клеток {паракринная стимуляция) или влиять на функцию тек клеток, на мембранах которых он образовался
{аутокринная стимуляция).
198
роннн тея& АГген |
AT I |
AT II |
AT Ц С IY, (1 7) |
|
|
|
Тпродукщпо АС |
|
|
|
Так, пивн. ф С : |
|
|
|
сюпаооцил гонги юнарн >гх нейронов |
t освобождение |
|
|
угнетение клуоочковой фильтрации |
|
|
входит в ГМК -* задерживает Н20 |
|
на/д из симпатических |
|
Ттран-тNa+ и Н2О |
суясениет1‘рососе*вето |
окончаний |
|
в эпителии ЖКТ |
|
воздействует |
|
|
|
на areapostrema ПМ |
|
|
|
с прессорной реакцией |
|
|
|
сосудов |
|
|
|
и |
|
|
|
торможение б/рефлексов |
|
|
|
у в е л и ч е н и е С А Д
Рис. 22. Эффекты активации РАС.
Активация РАС, САС и АС системы обнаруживается на ранних стадиях систолической дисфункции ЛЖ, когда еще отсутствуют клинические симптомы. Она играет ключевую роль в прогрессировании ХСН. Прежде всего, это связано с гиперактивацией образования A T II (рис. 23), которая отрицательно сказывается на течении заболевания - артериальная вазоконстрикция (рост ОПСС и САД), активация СНС и увеличение содержания катехоламинов с од новременным усилением их эффектов, активация синтеза различных вазоактивных веществ
(АС, норадреналина, ЭТ-1 и АДГ) и ослабление действия вазодилататоров ПНУЛ и
сердечная кахексия
Рис. 23. Негативные эффекты хронической гиперактивации САС, обусловливающие прогрессирование ХСН.
199
брадикинина (БК). Действие ангиотензинов угнетает клубочковую фильтрацию, способствуя задержке Na+, C l, воды, снижая диурез и увеличивая объем плазмы. Сочетанное изменение условий деятельности сердца при длительной гиперактивности РААС вызывает прогрессиро вание систолической дисфункции миокарда, возникновение его диастолической дисфунк ции (рис. 4), формирует эндотелиальную дисфункцию сосудов, как периферических, так и в коронарных (недостаточность коронарного кровотока - ишемия миокарда). Происходит рост пред-
нагрузки и постнагрузки и углубление дисфункции миокарда, приводящее к прогрессирую щему падению СО и МОК (усилениеХСНи НК).
Диастолическая дисфункция подразумевает - неспособность ЛЖ заполняться объемом кро ви, достаточным для поддержания адекватного СВ при нормальном среднем давлении в легочных венах. Согласно этому простому определению, диастолическая дисфункция является следствием та кого повреждения сердца, при котором для адекватного :шюлнения полости ЛЖ требуется повышен ное давление в легочных венах и левом предсердии. Основными причинами ухудшения заполнения
ЛЖ при диастолической дисфункции являются:
•нарушение активного расслабления миокарда ЛЖ
•ухудшение податливости стенок ЛЖ
Наиболее частой причиной диастолической дисфункции является нарушение сократительной способности миокарда. Основными патогенетическими факторами, способствующим развитию диа столической дисфункции, стали фиброз миокарда, его гипертрофия, ишемия и возрастание пост нагрузки. Следствием взаимодействия этих факторов являются увеличение концентрации ионов Са++ в КМЦ1, снижение податливости миокарда ЛЖ, нарушение расслабления сердечной мышцы, изме нение нормального соотношения раннего и позднего наполнения ЛЖ, повышение КДО.
Диастолическая дисфункция может сочетаться с систолической дисфункцией.
Увеличение экспрессии факторов пролиферации под влиянием A T II (тромбоцитарнозависимый ФР), основного ФР ФБ и антипролиферативногс фактора - трансформирующего ФР1/3, а также индукцию ЭТ-1 и инсулиноподобного ФР) приводит, с одной стороны, к включению долгосрочного компенсаторного механизма, направленного на усиление сократительной активности мио карда - его гипертрофии, с другой стороны, инициирует развитие фиброза в миокарде (рис. 23).
Гипертрофия является универсальной долговременной приспособительной реакцией миокарда. На макроскопическом уровне гипертрофия проявляется в виде увеличения общей массы сердца и увеличения толщины стенок желудочков. На микроскопическом уровне она проявляется в виде уве личения толщины и длины КМЦ, со значительным ?увеличением внутри них содержания актомиозиновых филаментов и MX. Гипертрофия на начальных этапах ее развития увеличивает сократи мость миокарда.
Выделяют три стадии в развития гипертрофии миокарда:
Аварийная стадия. Развивается сразу при предъявлении сердцу повышенной нагрузки. В ответ на повышение нагрузки, увеличивается интенсивность работы сердечной мышцы. Возрастает по требность миокарда в 0 2. Ресинтез АТФ, несмотря на возрастание коронарного кровотока, отстает от потребления. Количество А ТФ в КМЦ снижается на 10-20%, а креатинфосфата - на 50%. Происхо дит падение сократимости и, как следствие, уменьшается МОК. Все это приводит к активации САС
и РААС {AT II, АС, норадреналин и ЭТ-1 являются стимуляторами пролиферации и гиперплазии кле-
1регулировка концентрации ионов Са++ обеспечивается работой трансмембранного и СПР Са++насоса (СсГ+- АТФазои), а сам процесс перекачки ионов в СПР (особенно против градиента концентрации), требует значи тельного количества свободных макроэнергических фосфатов. Наиболее вероятно, что именно энергоемкий процесс поглощения Са++ СПР является гем слабым звеном, которое нарушается при патологии сердца и ини циирует диастолическую дисфункцую.
200