3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви
.pdfс;
?
— 8000
Ш
2Е
(0
<
с:
m бооо
<
х
s
2Е
f 4000
|_
л
X
ш
m 2000
о
НОМ ЕР П Р О Б Ы
Индивидуальные показатели
— — . Средние значения
Рис. 10. Уровень гистамина в плазме после быстрого внутривенного вливания d-тубокурарина. Пробы были взяты в следующие сроки: проба 3 — до введения, проба 4 — через 2 мин после введения, проба 5 — через 5 мин после введения d-тубокурарина интубированиым, наркотизированным больным.
По данным Moss [265] опубликовано с разрешения автора н издателя.
танил и оксиморфин гистамин не высвобождают (рис. 15) [167].,
Механизм неиммунолбгического высвобождения гиста мина наркотическими средствами пока не известен. В тканях млекопитающих найдено 5 типов рецепторов или мест связывания опиоидов (|ы, б, х, а, е-рецепторы). Чтобы определить, могут ли эндогенные опиоиды разрушать гра нулы в тучных клетках человека, и изучить специфические эффекты опиоидных рецепторов на высвобождение гиссамина, Casale проводил внутрикожные тесты с введением динорфина (х-антагонист) [D-Ala2,-D-Leu5] -энкефалина (а-агонист), морфицептина (jm-агонист) ибета-эндорфина (имеющего относительно высокую афинность к [х, х и а- опиоидным рецепторам) [57]. Все 4 вещества, введенные в наномолярных количествах, приводили к появлению
51
20 г -
Метогенситал Пентобарбитал
М 3,3*10 4 М 10 3 М •
Концентрация препарата
Рис. 11. Сравнение высвобождения гистамина (в %) из кожи чело века в присутствии возрастающих концентраций тиопентала, тиамилала, метогекситала и пентобарбитала. Тиопентал и тиамилал вызы вают значительное дозозависимое высвобождение гистамина. Тиами лал высвобождал гистамин в значительно больших количествах, чем тиопентал — от З.ЗХЮ -6 до 10~3 М (р<0,05).
По данным Hirschman [168], опубликовано с разрешения автора и издателя.
волдырей диаметром более 7 мм. Однако эффект от вве дения динорфина оказался намного сильнее, чем от вве дения агонистов jm-рецепторов (морфицептин) или аго нистов ст-рецепторов [D-Ala2,-D-Leu5] -энкефалин). По скольку введение бета-эндорфина вызывало появление волдырей большого размера, чем введение морфицептина и [0 -А1а2,-0 -Ьеи5]-энкефалина в эквимолярных концен трациях, Casale постулировал, что бета-эндорфин может воздействовать на разные опиоидные рецепторы, включая и таковые для динорфина (х-агонист), и ц-рецепторы, стимулируемые фармакологическими опиоидами.
В- исследовании Casale и соавт. показано, что налоксон вызывает дозозависимое подавление возникновения волдыря в ответ на введение морфина [57]. Авторы пред-
52
Рис. 12. Уровень высво божденного гистамина пос ле введения больших доз фентанила (50 мкг/кг со скоростью 5 мкг/кг/мин) и морфина (1 мг/кг со ско ростью 100 мкг/кг/мин) в процессе подготовки к oneрациям на сердце. Гемоди- m намические измерения и от бор крови были после вве дения 7з ДОЗЫ, после введе ния полной дозы, спустя 5 и 10 мин после введения
полной дозы (1982).
По данным Rosow [322], опуб ликовано с разрешения автора £ и издателя.
Контроль Введена Введена 5 мин |
10 мин |
|
1/3 |
вся доза |
|
|
110 |
|
|
|
|
100 |
|
|
|
Среднее АД |
90 |
|
|
|
(м»4 рт.ст.) |
|
|
|
|
|
70 |
|
|
|
|
60 |
|
|
|
|
1500 |
|
|
|
|
1400 |
|
|
|
ССС |
1300 |
|
|
|
(дин-с см “ 5 ) ,200 |
|
|
|
|
|
1100 |
|
|
|
|
1000 |
|
|
|
|
2000 |
|
|
|
ГИСТАМИН |
1500 |
|
|
|
<пг/мл"| > |
1000 |
|
|
|
|
5 0 0 |
___________________________________ |
||
|
Нонтроль |
Введена 1/3 |
2 мин |
5 мин |
|
|
дозы |
|
|
Рис. 13. Высвобождение гистамина у человека после внутривенного введения фентанила и суфентанила. Представлены показатели сред него артериального давления, системного сопротивления сосудов (ССР) и концентрации гистамина в плазме. Фентанил вводили со скоростью 400 мкг/мин, суфентанил — 60 мкг/мин. Гемодинамические измерения и отбор проб крови были произведены после введе ния 7з дозы и через 2 и 5 мин после введения полной дозы.
По данным Rosow [323], опубликовано с разрешения автора и издателя.
Молярная концентрация морфина
Рис. 14. Высвобождение гистамина (%) из лейкоцитов и кожи чело века под влиянием доз морфина сульфата. Морфина сульфат вызы вает дозозависимое высвобождение гистамина из тучных клеток кожи, но не из лейкоцитов.
По данным Негтепз и соавт. [167], опубликовано с разрешения автора и из дателя.
Молярная концентрация наркотичесного средства
Рис. 15. Сравнение высвобождения гистамина (%) из кожи челове ка in vitro в присутствии возрастающих доз морфина, фентанила и оксиморфина. Концентрации фентанила и оксиморфина определя лись в трех пробах; число проб, использованных при определении концентрации морфина, указано й скобках. Морфин вызывал дозо зависимое высвобождение гистамина, а фентанил и оксиморфон в использованных концентрациях гистамин не высвобождали.
По данным Негтепз и соавт. [167], опубликовано с разрешения автора и издателя.
54
Свертывание крови
Преналлинреин
Фантор XII |
Xlla |
Ноллаген
Фосфолипиды
Нининоген Брадикинин
Активация
комплемента
Рис. 16. Схема связей между свертыванием крови, фибринолизом, выработкой кинина и активацией комплемента. Модифицированные данные Мигапо [267].
п о л о ж и л и , что вызванные морфином реакции с покрасне нием кожи и возникновением волдырей реализуются с участием |ы-опиоидных рецепторов тучных клеток, на ко торые налоксон оказывает тормозящее действие. Хотя налоксон тормозил эффекты кожных тестов с динорфином даже в концентрациях, в 2 0 0 раз превышающих исполь зованные концентрации динорфина, Casale предположил, что дегрануляция тучных клеток, вызванная динорфином, вряд ли происходит с участием опиоидных рецепторов, угнетаемых налоксоном. Влияние динорфина на тучные клетки может реализоваться через рецепторы, неспеци фические для опиатов, аналогичные рецепторам бета-эн- дорфина на лимфоцитах человека, которые также явля ются неспецифическими для опиатов. По сравнению с другими испытанными веществами динорфин оказывал самое сильное действие, однако энкефалин, морфицептин и бета-эндорфин также вызывали покраснение кожи и по явление волдырей. Данные Casale свидетельствуют о том, что в вызванной опиоидами дегрануляции участвуют опиоиДные и неопиоидные рецепторы и что эндогенные опиоиды . могут регулировать деятельность тучных клеток.
У некоторых больных гистамин легко высвобождается на введение малых доз тиопентала, а-тубокурарина или морфина и проявляется тяжелой крапивницей и гипото нией. После введения одного и того же дегранулятора уровень гистамина в плазме колеблется в очень большом диапазоне (см. рис. 1 0 ). К сожалению, нет метода, позво ляющего прогнозировать, какие больные склонны к чрез мерному высвобождению гистамина.
55
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ
В процессе свертывания крови и фибринолиза кинины могут образовываться разными путями (рис. 16). Фактор XII (фактор Хагемана), участвующий в процессе сверты вания крови, активируется коллагеном или фосфолипида ми, обладает кининоподобным действием и преобразует прекалликреин в калликреин, а калликреин способен превратить плазминоген в плазмин. Плазмин в свою оче редь может не только участвовать в фибринолизе, но и активировать классическим путем комплемент [197, 267]. Калликреин может также преобразовывать кининоген в брадикинин, что приводит к гипотензии [97]. При гипо тензии, сопутствующей вызванной грамотрицательными микроорганизмами бактериемии, уровень фактора Хаге мана и прекалликреина в сыворотке снижается, а уровень брадикинина повышается [244]. Острая эндотоксемия или грамположительная бактериемия у человека сопро вождается истощением запасов прекалликреина, сниже нием периферического сопротивления и в некоторых случаях активацией комплемента [318]. При диссемини рованном внутрисосудистом свертывании крови из-за ак тивации разных кининовых путей наблюдаются расшире ние сосудов и повышение проницаемости их стенок.
Ча с т ь II
ОРГАНИЗАЦИЯ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ
С АНАФИЛАКТИЧЕСКОЙ РЕАКЦИЕЙ
Г л а в а 5
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ И АНАФИЛАКТОИДНЫЕ РЕАКЦИИ, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ПРАКТИКЕ АНЕСТЕЗИОЛОГА
Частоту случаев реакций гиперчувствительности не медленного типа к анестезирующим средствам оценить трудно. Большую часть информации об анафилактиче ских реакциях, возникших при применении анестезирую щих средств, получают из истории болезни и ретроспек тивных исследований. Клинические признаки возможных аллергических реакций, ошибочно объясняемые прямым токсическим влиянием, фармакологическим действием, последствиями анестезии, часто остаются нефиксирован ными. Вследствие прямого и непрямого воздействия на сердечно-сосудистую систему большинство анестезирую щих средств вызывает дозозависимое снижение ее функ ции. При проведении ларингоскопии и интубации на фо не поверхностного наркоза может развиться бронхо спазм. Быстрое введение наркотизирующих средств — d-тубокурарина или ванкомицина — часто сопровождает ся крапивницей и гипотензией.
В большинстве случаев трудно установить иммуно логический механизм возникновения предполагаемых реакций гиперчувствительности немедленного типа во время анестезии. Причина, вызвавшая аллергическую реакцию, указана только в половине описанных в лите ратуре случаев. Наличие аллергии подозревается потому, что реакция появилась после применения лекарственно го средства. Некоторые вещества вызывают анафилак сию чаще, чем другие, хотя потенциально каждое из них
57
может вызвать аллергическую реакцию и, возможно, смерть. К счастью, большинство вызванных лекарствен ными средствами аллергических реакций не представля ют опасности для жизни; при прекращении введения ле карств реакции или быстро затухают, или хорошо под даются лечению. Однако неясно, почему у некоторых индивидов развивается изолированная кожная реакция или бронхоспазм, а у людей — кардиоваскулярный коллапс или генерализованный синдром анафи лаксии.
Чаще всего у находящегося в операционной или па лате интенсивной терапии больного анафилактические и анафилактоидные реакции вызываются антибиотиками, препаратами крови, коллоидными растворами, сукцинилхолином или тиобарбитуратами.
В ходе проведения Бостонской программы надзора за применением лекарственных средств зарегистрирова но 8 случаев анафилаксии среди 11 526 госпитализиро ванных, что составляет 0,06% [J87]. Анафилаксия раз вивалась чаще всего после введения белоксодержащих
растворов — крови |
и препаратов крови |
(0,24%) и анти |
|
биотиков — водорастворимого |
пенициллина, натриевой |
||
соли цефалотина |
(0,013%). |
Один из 8 |
больных умер, |
т. е. показатель смертности в этом исследовании соста вил 12,5%.
Beamish и Brown (1981) составили перечень паренте рально вводимых лекарственных средств, которые вызы вают анафилактические или анафилактоидные реакции во время оперативного вмешательства или в палате ин тенсивной терапии [24]. Среди них оказались как ане стезирующие, так и различные другие лекарственные средства. В числе анестезирующих средств названы средства, используемые для премедикации (растворен ные в кремофоре средства, барбитураты, кетамин, этомидат), местноанестезирующие средства (эфиры парааминобензойной кислоты), мышечные релаксанты (сукцинилхолин, галламин, алкуроний, панкуроний, d-тубо- курарин, метубин, атракурий) и наркотические средства (меперидин, морфин). Кроме того, в списке представле ны антибиотики (цефалоспорины, пенициллин, ванкомицин), препараты крови. (криопреципитат, свежезаморо женная плазма, тромбоцитарная масса, цельная кровь, эритроцитарная масса), химопапаин, коллоидные крове заменители (альбумин, декстраны, белковые фракции, гидроксиэтиловый крахмал), циклоспорин, адъюванты
58
лекарственных средств, манннтол, метилметакрилат, протамин, рентгеноконтрастные средства [226]. Обзор литературы, изданной на английском и французском языках в 1964—1984 гг., выявил 975 случаев реакций гиперчувствительности немедленного типа, развивших ся после парентерального введения анестезирующих средств. Из них в 411 случаях (42,3%) реакции были
вызваны снотворными |
средствами, |
в |
500 |
случаях |
||
(50% )— мышечными |
релаксантами, |
в |
32 |
случаях |
||
(3,2% )— наркотическими |
средствами, |
в 22 |
случаях |
|||
(2,3% )— бензодиазепинами |
и |
в 10 |
случаях |
(0,9%) — |
||
нейролептическими средствами |
[35]. |
Анафилактические |
и анафилактоидные реакции, развивающиеся во время оперативного вмешательства или в палате интенсивной терапии в ответ на введение специфических лекарствен ных средств и препаратов крови, иногда описываются как осложнения, и сведения о введении отдельных средств нередко бывают скудными.
АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
По данным литературы все внутривенно вводимые средства, применяемые в премедикации, могут вызывать опасные для жизни аллергические реакции [413, 414]. По данным Clark такие реакции чаще всего вызываются введением пропанидида (Эпонтол) и альфаксалона/альфодолона (Альтезин). Однако аллергические реакции были описаны и вслед за введением тиопентала [246]. Ниже будут рассмотрены основные, вводимые внутринеино средства премедикации и вызываемые ими аллер гические реакции.
Барбитураты. В литературе описано более 290 случа ев анафилактических или анафилактоидных реакций, возникших вслед за введением барбитуратов [220]. Со общается о 268 случаях реакций, вызванных тиопента* лом, причем 185 из них описано детально. В 65% случа ях аллергическая реакция проявлялась поражением ко жи, в 56% — сердечно-сосудистой системы, в 36% — дыхательных органов, в 0,04% — желудочно-кишечного тракта. Из 22 случаев реакций, вызванных метогекситалом, в литературе подробно описаны 20. Аллергическая реакция после введения метогексинала характеризова лась поражением кожных покровов (85% случаев), сер дечно-сосудистой системы (85%), дыхательных органов (55%) и желудочно-кишечного тракта (25%).
59
Hirshman показал, что введение тиамилала и тиопентала в дозах 10-5—10~3 моль вызывает зависимое от до зы высвобождение гистамина из тучных клеток кожи че ловека; метогекситал и пентобарбитал в тех же дозах такого действия не оказывали [168].
Опосредованные IgE реакции при введении тиобарбитуратов возникали редко — у 1 из 22 773 больных. Хо тя приведенное количество анафилактоидных реакций в ответ на введение метогекситала кажется большим, частота их возникновения равна 1 на 1630 [24].
Лекарственные средства, растворенные в кремофоре.
В США использование альфаксалона, альфадолона (Альтезин) и пропанидида запрещено. Частота возник новения анафилактоидных реакций после введения Альтезина является непомерно большой (от 1 на 608 до 1 на 900), что объясняется способностью препарата акти вировать комплемент как альтернативным, так и клас сическим путем [304, 414]. Оба препарата растворены в полиоксиэтилированном касторовом масле (Cremophor), которое может быть причиной столь высокой часто ты реакций.
Диазепам. Впервые случаи возникновения анафилак тоидных реакций были описаны при использовании диа зепама, растворенного в кремофоре (Stresolid) [178]. Имеются данные о реакциях, вызванных введением рас творенного в пропиленгликоле диазепама (Valium), но они развиваются крайне редко [106].
Этомидат. Производное имидазола — этомидат отли чается по своей структуре от всех производимых ныне снотворных, применяемых для внутривенного введения. В США он продается под коммерческим названием Амидат (растворен в 35% растворе пропиленгликоля). Это мидат считается безопасным лекарственным средством с низкой частотой реакций гиперчувствительности не медленного типа (1 на 500 000). Watkins сообщил о 7 случаях реакции гиперчувствительности немедленного типа после введения этомидата, причем в четырех из них были обнаружены антитела типа IgE [412].
Кетамин. Относительно безвредным кажется и кетамин— производное фенциклина, хотя имеются сообще ния об отдельных случаях реакций гиперчувствительно сти немедленного типа. Mathieu и соавт. не удалось выя вить иммунологический механизм такой реакции [246],
a Laxenaire и соавт. показали, что в них участвуют IgE
[222].
60