Эндокринологические особенности постменопаузы...
сулин опосредованно, через рецепторы различных фак торов роста стимулирует яичники на продукцию андрогенов, подобно ЛГ. Принципиальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности инсулина, включают прямые эффекты на ферменты стероидогенеза, модуля цию рецепторной активности посредством ЛГ и ФСГ и сти муляцию избыточного синтеза эстрогенов.
Ожирение, как известно, часто сочетается с сахарным диабетом второго типа, артериальной гипертензией, дислипидемией, ишемической болезнью сердца. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений зависят не только от степени ожирения (по индексу массы тела — ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в ор ганизме (44, 50, 70, 75, 85). Проведенные исследования показывают, что андроидное ожирение, чаще чем гиноидное, сопровождается в значительной степени метабо лическими нарушениями, увеличивает риск развития ар териальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, атеросклеротических заболеваний (26,75,69). Необходимо от метить, что ожирение и инсулинорезистентность с нару шениями в продукции стероидов расцениваются в послед нее время как один из факторов, предрасполагающий к развитию рака молочной железы, эндометрия.
Научные исследования последних лет предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития инсулинорезистентности, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов (45, 76, 78, 85). Именно эти клет ки первыми встречаются с реактивными свободными ра дикалами, с окисленными липопротеинами низкой плот ности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатиче ским давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахар ном диабете).
ГЛАВА 2
По современным представлениям, остеобласты и осте окласты содержат высокоспецифические рецепторы к эс трогенам, и в частности к эстрадиолу, и являются клетками
— мишенями для этих гормонов (57, 59). Установлено на личие прогестероновых рецепторов на остеобластах и име ются сообщения об эффективности монотерапии гестегенами при снижении минеральной плотности костной ткани.
Исследования по этой проблеме показали, что костная ткань в постменопаузе может служить маркером по отно шению к эстрогенам (1, 2, 3, 4, 5).
Работы (73) показывают, что ЗГТ показана женщинам с низкой минеральной плотностью костной ткани, а высо кий уровень минеральной плотности костной ткани явля ется фактором риска развития рака молочной железы.
Необходимо отметить, что в отечественной литературе имеются единичные публикации о выявлении у пациенток постменопаузального периода высокой минеральной плотности костной ткани (28), что предполагает проведе ние дальнейших исследований по этому вопросу.
Среди возрастных эндокринно-обменных изменений, протекающих в постменопаузе проявлениями инсулинорезистентности, особое место занимает внегонадное эстрогенообразование, которое служит источником допол нительной эстрогенной стимуляции (7, 9).
В последние годы появились доказательства, что нару шенная резистентность к инсулину, и гиперинсулинемия как фактор, усиливают ферментативную активность био синтеза андрогенов (предшественников эстрогенов) в яичниках (45, 48, 50, 52, 62, 70, 74, 75,85, 86). Ожирение, как известно, встречающиеся при гиперандрогении, спо собствует снижению тканевой чувствительности к инсули ну. Возникает инсулинорезистентность, которая ведет к возникновению компенсаторной гиперинсулинемии. Ин-
Эндокринологические особенности постменопоузы.
Многочисленными исследованиями установлено, что основными гормонами в постменопаузе являются неклас сические эстрогены и эстрон.
Согласно гипотезе, выдвинутой В.М. Дильманом (18, 19), в климактерическом периоде наблюдается повыше ние порога чувствительности по отношению к действию эстрогенов. Компенсаторное усиление функции яичников в течение определенного периода обеспечивает сохране ние механизма обратной связи в этих условиях. В постме нопаузе возникает сдвиг в спектре секретируемых гормо нов, яичники начинают секретировать так называемые не классические фенолстероиды. Последние обладают ме нее выраженным, чем классические эстрогены, ингибиторным влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему. Повышение продукции гонадотропных гормонов обусло вливает гиперплазию тека-ткани яичников, что вероятно создает условия для повышенной продукции неклассиче ских фенолстероидов (7, 8, 10).
Известно, что основным эстрогеном в постменопаузе яв ляется эстрон, концентрация которого в плазме крови жен щин в этой возрастной группе в 3-4 раза выше, чем эстрадиола. Кроме того, эстрон образуется из андростендиона, который большей частью секретируется надпочечниками и
вменьшей степени яичниками (20, 21, 22, 32, 34, 37).
Свозрастом секреция андростендиона в яичнике сни жается и из общего количества циркулирующего в крови, 30% секретируется яичниками, 70% корой надпочечни ков. В ответ на снижение функциональной активности яичников, по механизму отрицательной обратной связи, повышается секреция ЛГ и ФСГ, снижается концентрация прогестерона и тестостерона. Уровень гонадотропинов достигает максимума через 10-15 лет постменопаузы и на-
ГЛАВА 2
Известно, что при гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, кото рый увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий — зависимую релаксацию сосудов. При этом, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают со судорасширяющую функцию эндотелия. При артериаль ной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эн дотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эн- дотелеина-1, ремоделированию стенки сосудов. Дислипидемия, в свою очередь, повышает экспрессию адгезив ных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Все перечислен ные состояния, повышая проницаемость эндотелия, эк спрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий — за висимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что в случае пер вичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние инсулинорезистентности. В этом случае инсулинорезистентность будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (14, 27, 29, 45).
Таким образом, основываясь на вышеизложенных дан ных, можно сделать вывод, что, несмотря на низкие уров ни циркулирующих в крови стероидных гормонов у постменопаузальных женщин, имеются все необходимые условия для избыточной продукции эстрогенов и стимуля ции органов — мишеней.
ГЛАВА 2
на наш взгляд, способен более четко обозначить показа ния и противопоказания к этому виду терапии.
Для решения поставленных перед исследованием за дач проведено изучение уровня эстроген-рецепторов в ткани молочной железы у 64 пациенток постменопаузального периода, имеющих картину инволютивных (т.е. соот ветствующих возрасту) изменений (табл. 3).
Таблица 3
Уровень эстроген-рецепторов (в %) в молочной железе у пациенток в различные сроки постменопаузы
Продолжитель |
Число |
|
Уровень рецепторов |
||||
ность постмено |
пациен |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
||
паузы |
ток |
ЭР- |
|
ЭР+ |
ЭР++ |
|
ЭР+++ |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 5лет (1 гр.) |
20 |
50,0 |
|
22,8 |
- |
|
27,2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5-15 лет (Игр.) |
26 |
65,4 |
|
19,2 |
3,8 |
|
11,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
> 15 лет (III гр.) |
18 |
71,4 |
|
14,2 |
1,9 |
|
12,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Всего |
64 |
62,3 |
|
18,7 |
1,9 |
|
17,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р<0,005 |
Как это видно из таблицы, уровень рецепторов досто верно падает с увеличением продолжительности постме нопаузы: ЭР+++ — с 27,2% до 12,5%. Следует отметить, что основной пик падения уровня рецепторов в ткани мо лочной железы наблюдается в течение первых 5 лет пост менопаузы — более чем в 70% наблюдений: ЭР(-) 50,0%, ЭР(+) — 22,8%.
В последующем снижение количества рецепторов про должается, но уже не столь интенсивно. В целом можно констатировать, что основные изменения в рецепторном статусе в эпителии ткани молочной железы на этапе пост-
Эндокринологические особенности постменопаузы...
менопаузы формируются в течение 5 лет с момента вы ключения функции яичников. Об этом свидетельствует анализ нашего материала: достоверных различий в рецепторном статусе между показателями II и III групп практиче ски нет. Немаловажен для нас и тот факт, что у значитель ной части пациенток (12,5%) ткань молочной железы сох раняет высокий уровень эстроген-рецепторов даже по прошествии 15 лет и более постменопаузы.
Достаточно интересные данные были получены при изучении эстроген-рецепторов в ткани вульвы (табл. 4).
Таблица 4
Уровень эстроген-рецепторов (в %) вульвы у пациенток в различные сроки постменопаузы
Продолжитель |
Число |
|
Уровень рецепторов |
||||
ность постмено |
пациен |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
||
паузы |
ток |
ЭР- |
|
ЭР+ |
ЭР++ |
|
ЭР+++I |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 5лет (I гр.) |
20 |
45,4 |
|
16,2 |
2,2 |
|
36,2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5-15 лет (Игр.) |
26 |
24,1 |
|
40,2 |
4,7 |
|
31,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
> 15 лет (III гр.) |
18 |
25,0 |
|
33,3 |
8,4 |
|
33,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Всего |
64 |
31,5 |
|
28,6 |
6,4 |
|
33,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р<0,005 |
Следует отметить, что к моменту формирования стой кой постменопаузы и далее на протяжении всей постме нопаузы число наблюдений, где отмечены высокие кон центрации эстроген-рецепторов, стабильны (соответ ственно: 36,2%, 31,0%, 33,3%). Можно достаточно убе дительно констатировать, что нет резких колебаний в ди намике концентрации в ткани вульвы эстроген-рецепто ров с момента полного выключения эстроген продуцирую-
Эндокринологические особенности постменопаузы...
Как удалось установить, основной пул рецепторов сконцентрирован в базальном слое. По мере увеличе ния продолжительности постменопаузы отмечено сни жение числа наблюдений с ЭР+++ с 36,2% (менопауза < 5 лет), до 27,6% (менопауза 5-15 лет) и 8,3 (менопау за > 15 лет). Следует обратить внимание на такой фено мен, что по мере увеличения продолжительности пост менопаузы отмечено появление ЭР+++ и в базальном слое, и дерме (менопауза 5-15 лет) в 3,4% наблюдений. Далее, по прошествии 15 лет постменопаузы, в 16,7% наблюдений рецепторы имеются и в дерме, а в 8,3% и в базальном слое, и дерме. Для интерпретации этих дан ных требуются специальные и целенаправленные иссле дования.
Следующая ткань-мишень, которая была изучена с по зиций установления уровня ЭР+++ в постменопаузе — это атрофичный эндометрий (табл. 6).
Таблица 6
Уровень эстроген-рецепторов (в %) в эндометрии у пациенток в различные сроки постменопаузы
Продолжитель |
Число |
|
Уровень рецепторов |
|
|||
ность постмено |
пациен |
|
|
|
|
|
|
паузы |
ток |
ЭР- |
|
ЭР+ |
ЭР++ |
|
ЭР+++ |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 5лет (I гр.) |
20 |
33,3 |
|
16,7 |
13,9 |
|
36,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5-15 лет (Игр.) |
26 |
45,8 |
|
25,0 |
12,5 |
|
16,7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
> 15 лет (III гр.) |
18 |
55,6 |
|
22,2 |
11,1 |
|
11,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Всего |
64 |
44,9 |
|
21,8 |
11,5 |
|
21,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
р<0,005
ГЛАВА 2
щей функции яичников. Создается впечатление, что со стояние рецепторного аппарата в этом случае зависит не столько от уровня эстрадиола, продуцируемого яичника ми, сколько, вероятно, генетически детерминировано и в большей степени является отражением программы старе ния клетки. И вновь необходимо отметить, что практиче ски у трети пациенток ткань вульвы сохраняет высокий уровень концентрации рецепторов (ЭР+++) независимо от продолжительности постменопаузы.
Следует сказать, что, когда речь идет о вульве, как ор гана-мишени, вероятно, необходимо четко представлять те конкретные зоны, которые ответственны за реализа цию гормонального эффекта. Иными словами, в каком из слоев вульвы в клетках сконцентрированы эстроген-ре цепторы. Изучение этого вопроса потребовало детализа ции уровня эстроген-рецепторов в базальном слое, дер ме, а также учета возможного сочетания их в различных слоях вульвы (табл. 5).
Таблица 5
Содержание эстроген-рецепторов в различных слоях вульвы
Продолжитель |
Число |
|
ЭР>+++ |
|
ЭР++ |
|
|
|
|
||||
ность постмено |
пациен |
Баз. |
|
Баз. |
ЭР+ |
|
паузы |
ток |
дерма |
слой |
ЭР- |
||
слой |
||||||
|
|
|
-Ьдерма |
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
< 5лет (1 гр.) |
20 |
36,2 |
- |
- |
63,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5-15 лет (Игр.) |
26 |
27,6 |
- |
3,4 |
69,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
> 15 лет (III гр.) |
18 |
8,3 |
16,7 |
8,3 |
58,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Всего |
64 |
24,0 |
5,6 |
3,9 |
66,5 |
|
|
|
|
|
|
|
» |
р<0,005 |
ГЛАВА 2
Как видно из данных таблицы, темпы падения уровня эстроген-рецепторов в эндометрии на протяжении всей постменопаузы в среднем равномерны. Несколько опере жающими темпами идет снижение концентрации рецепто ров на начальных этапах постменопаузы, далее процесс снижения приобретает более равномерный характер и после 15-летнего периода только в 11,1% наблюдений в эндометрии сохраняется высокая концентрация эстрогенрецепторов. И вновь, даже после длительного периода постменопаузы, у части популяции пациенток в атрофичном эндометрии сохраняется достаточно высокий уро вень эстроген-рецепторов. Как видим, в представленном материале прослеживается ряд весьма интересных мо ментов, требующих своего осмысления. Необходимой ча стью анализа является сравнение наблюдений, где имели место высокие концентрации эстроген-рецепторов в раз личных тканях-мишенях в популяции пациенток постменопаузального периода (табл. 7).
Таблица 7
Сравнительные данные уровня ЭР+++ (в %) в тканяхмишенях у пациенток в различные сроки постменопаузы
Продолжитель |
|
|
ЭР+++ |
|
Число |
|
|
|
|
ность постмено |
|
|
|
|
пациенток |
Молочная |
Вульва |
Эндоме- ] |
|
паузы |
|
железа |
трий |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
< 5лет (I гр.) |
19 |
31,8 |
36,2 |
36,1 |
|
|
|
|
|
5-15 лет (Игр.) |
15 |
11,6 |
31,0 |
16,7 |
|
|
|
|
|
> 15 лет (III гр.) |
10 |
12,5 |
33,3 |
11J |
|
|
|
|
|
р<0,005
Эндокринологические особенности постменопаузы...
Сравнительный анализ показывает, что имеется опре деленный синергизм в показателях ЭР+++ в молочной железе и эндометрии. В обеих группах с увеличением продолжительности постменопаузы отмечается синхрон ное снижение числа пациенток с высокими концентрация ми эстроген-рецепторов, в то время как в тканях вульвы количество наблюдений с ЭР+++ остается практически одинаковым. Исходя из этих данных, весьма допустима следующая точка зрения. Вероятно, в циклически функ ционирующих тканях-мишенях рецепторный аппарат клетки более зависим от яичниковых стероидов, и зависи мость эта в последующем в постменопаузе является од ной из главных причин, формирующих интенсивность и темпы падения концентрации эстроген-рецепторов в клет ке. Там же, где ткани-мишени не столь зависимы от цикли ческой работы яичников, механизм снижения уровня кон центрации стероидных рецепторов, скорее всего, обусло влен функциональной дедифференцировкой клетки, что в определенном смысле является отражением реализа ции программы старения на клеточном уровне. Естествен но, это рабочая гипотеза.
Завершая этот фрагмент работы, необходимо отме тить, что с началом постменопаузы в клетках тканей-ми шеней происходит достаточно интенсивное снижение концентрации эстроген-рецепторов. Наряду с этим, у ча сти пациенток сохраняется наличие высоких концентра ций эстроген-рецепторов вне зависимости от продолжи тельности постменопаузы. Иными словами, если учитыать рецепторный статус тканей-мишеней у пациенток в остменопаузе, то можно вполне четко дифференцироать два направления: