![](/user_photo/65070_2azrz.gif)
4 курс / Лучевая диагностика / Физика_ядерной_медицины_Часть_2_Климанов_В_А_,_Беляев_В_Н_
.pdf
|
C |
(t) |
|
K |
|
|||
|
b |
|
|
|
1 |
. |
(3.11) |
|
|
|
|
|
|||||
Cap |
(t) |
|
k2 |
|
||||
|
|
|
|
ss |
|
|
|
|
Отношение концентраций субстанции в мозге и в крови называют объемом распределения субстанции Vd или коэффициентом разделения и обозначают p. Формально объем распределения дается в единицах (мл крови/мл мозга), в то время как коэффициент разделения p дается в единицах (мл крови/г мозга). Численное отличие между этими величинами, учитывая, что плотность мозга равна 1,03 – 1,04 г/см3, оказывается небольшим. Таким образом, применяя динамические ПЭТ-измерения, моделирование кинетики трассеров и приемы подгонки кривых для оценки констант скорости K1 и к2, можно определить объем распределения родительского вещества и без обязательного достижения стационарного режима в процессе исследования.
5.2. Решение уравнений однокамерной модели ткани
Зная физиологическое значение констант скорости простой однокамерной модели для [15O]H2O, теперь можно преобразовать уравнение (3.6). Используем для этого о, что K1 равно потоку, K1/k2 равно объему распределения воды, константу скорости k2 можно выразить как f/Vd. Отсюда получаем следующее уравнение:
dCb |
(t) |
f Cap |
(t) |
f |
Cb |
(t), |
(3.12) |
|
dt |
Vd |
|||||||
|
|
|
|
|
где influx или скорость потребления определяются потоком крови; eflux или скорость выведения определяются потоком крови и объемом распределения вещества.
Решение уравнения (3.12) имеет вид
|
|
|
f |
|
|
|
|
Cb (t) f Cap |
(t) exp |
|
t |
, |
(3.13) |
||
Vd |
|||||||
|
|
|
|
|
|
где означает математическую операцию свертки.
101
Ввиду того, что ПЭТ-сканер не может измерять радиотрассер мгновенно, а только как интеграл за время сканирования, следует проинтегрировать уравнение (3.13) по времени измерения
t stopi |
|
t stopi |
|
f |
|
|
t starti |
C (t)dt f |
t starti |
C (t) exp( |
|
t)dt, |
(3.14) |
|
||||||
b |
ap |
Vd |
|
|
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
где t-starti и t-stopi – время начала и окончания i-фрейма динамического исследования.
Уравнение (3.14) полезно переписать в словесном выражении: измеренные ПЭТ данные равны CBF, умноженному на интеграл от входной кривой радиоактивности артериальной плазмы, свернутой с экспоненциальным выведением активности из мозга:
ПЭТi CBF input function clearance. |
(3.15) |
i |
|
В этом уравнении две измеряемых величины (динамическиеПЭТ данные и артериальная входная функция) и две неизвестных величины (CBF и коэффициент в экспоненте t/Vd).
5.3. Физиологическое значение модельных параметров в камерном анализе с более сложными
моделями
Количество информации, которое можно извлечь из однокамерного моделирования, в основном ограничено скоростью потребления, скоростью выведения, временами транзита и объемом распределения. Когда исследуются более сложные системы, этого количества параметров становится недостаточно, и физиологическая интерпретация параметров скорости затрудняется.
5.3.1. Скорость потребления и скорость выведения, и времена транзита
Начальное потребление радиотрассера определяется константой скорости K1, которая равна произведению потока на долю экстракции. Суммарное выведение из мозга дается константой скорости k2, умноженной на концентрацию субстанции в первой или свободной камере ткани. Смысл времен транзита и объемов распределения необходимо, однако, пересмотреть. Если камера имеет более одно-
102
![](/html/65070/203/html_DXoCPocl7M.edgi/htmlconvd-cWYzQu103x1.jpg)
го пути выхода потока (константа скорости или метаболическое преобразование из камеры), среднее время транзита определяется как обратная величина суммы всех выходных констант скорости. Для камерной модели, представленной на рис. 3.2 и описываемой уравнениями (3.3), среднее время транзита в камере 2 дается
1/(k2+k3).
5.3.2. Объемы распределения
Аналогичным образом уточнения требуют и объемы распределения. Рассмотрим модель для [18F]FDG с двумя камерами, показанную на рис. 3.5.
Рис. 3.5. Камерная модель для [18F]FDG. Модель состоит из камер, представляющих артериальную плазму, и двух тканевых камер, представляющих неметаболизированную FDG и FDG-6-PO4 (химическая форма FDG после первого шага метаболизма) в мозге. Cap, C1 и Cm обозначают концентрации радиотрассера в артериальной плазме, в депо свободного мозга и в депо фосфорилированного мозга. K1 и k2 – константы скорости, описывающие транспорт радиотрассера через барьер кровь-мозг (БКМ), в то время как k3 и k4 – константы скорости, описывающие процессы фосфорилирования и дефосфорилирования
Дифференциальные уравнения для двухкамерной тканевой модели, изображенной на рис. 3.5, записываются следующим образом:
dC f |
(t) |
|
K1Cap (t) k2C f |
(t) k4C m (t); |
|
dt |
|
||||
|
|
|
(3.16) |
||
dCm |
(t) |
|
|
|
|
|
k3C f |
(t) k4C m |
(t). |
||
dt |
|
||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
103 |
Рассмотрим также второй вариант, в котором происходит необратимый транспорт из первой во вторую камеру, как это имело бы место для [18F]FDG, если скорость дефосфорилирования окажется незначительной во время измерения (k2 = 0). Соответствующие дифференциальные уравнения имеют вид
dC f |
(t) |
|
K1Cap (t) k2C f |
(t) k3C f (t) K1Cap (t) (k2 |
k3 )C f (t); |
|
dt |
|
|||||
|
|
|
|
|
||
dCm |
(t) |
|
k3C f |
(t). |
|
(3.17) |
dt |
|
|
||||
|
|
|
|
|
Для определения адекватных распределений объемов в этом случае необходимо перейти к стационарному состоянию и равновесию. Предварительно вернемся к камерной модели, изображенной на рис. 3.4 и описываемой уравнением (3.6). Так как здесь имеется только один путь выведения из мозга, представляемый k2, то при нахождении системы в стационарном состоянии (dCb(t)/dt = 0) обмен между камерами мозга и крови удовлетворяет условиям равновесия. Значит, результирующий перенос материала между камерами равен нулю, или K1Cap(t) = k2Cb(t). Для однокамерной модели ткани условия стационарности и равновесия удовлетворяются одновременно, и распределения объемов идентичны и равны K1/k2.
Обратимся теперь к двухкамерной модели тканей, изображенной на рис. 3.5 и описываемой уравнениями (3.16) и (3.17). Здесь уже условия стационарного состояния и равновесия могут одновременно не удовлетворяться. Из уравнения (3.16) следует, что система находится в стационарном состоянии, если dCf(t)/dt = 0 и dCm(t)/dt = = 0. Аналогично случаю однокамерной модели ткани, если dCm(t)/dt = 0, то k3Cf(t) должен равняться k4Cm(t) и свободная и метаболическая камеры находятся в равновесии и отношение
[Cm(t)/Cf(t)]ss должно равняться k3/k4. Если k3Cf(t) = k4Cm(t), то уравнение для dCf(t)/dt упрощается до
dC f |
(t) |
K1Cap |
(t) k2C f . |
(3.18) |
|
dt |
|||||
|
|
|
Так как dCf(t)/dt = 0, то K1Cap(t) = k2Cf(t) и плазменная и свободная камеры находятся также в равновесии. При этих модельных
условиях условия стационарного состояния и равновесия имеют
104
![](/html/65070/203/html_DXoCPocl7M.edgi/htmlconvd-cWYzQu105x1.jpg)
место одновременно, и объем распределения для свободной камеры дается выражением
C f (t)
Cap (t)
|
|
K1 |
|
|
|
|
. |
(3.19) |
|||
|
|||||
|
|
k2 |
|
||
ss |
|
|
|
|
Полное распределение объема равнялось бы сумме распределения двух камер и выражается в виде
C f (t) Cm (t) |
C f |
(t) |
|
|
Cm (t) |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
Cap (t) |
|
|
Cap |
(t) |
|
|
Cap (t) |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
ss |
|
|
|
|
|
|
ss |
|
|
|
|
|
|
ss |
|
|
|
||||||||
|
|
C f (t) |
|
C f |
|
(t) |
|
C |
m |
(t) |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
Cap (t) |
|
Cap |
(t) |
|
C f |
(t) |
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
ss |
|
|
|
|
|
|
|
ss |
|
|
|
|
ss |
|
||||||||
|
|
|
K |
|
K |
k |
3 |
|
|
|
|
K |
|
|
|
|
k |
3 |
|
|
||||||||
|
|
1 |
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
1 |
1 |
|
|
. |
|
||||||||||
|
|
k2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
k2 k4 |
|
|
|
k2 |
|
|
|
k4 |
|
объемов
(3.20)
Однако ситуация, описываемая уравнениями (3.17), отличается от рассмотренной выше. В силу того, что dCm(t)/dt =k3Cf(t), условие стационарного состояния для FDG-6-PO4 камеры или условие равновесия между свободной и 6-PO4 камерами не имеет места, если только концентрация в свободной камере Сf(t) не равняется нулю. Условия стационарного состояния в свободной камере (dCf(t)/dt = = 0) наступает, когда
K1Cap (t) (k2 k3 )Cf (t), |
(3.21) |
и объем распределения в стационарном состоянии для свободной камеры дается выражением
C f (t)
Cap (t)
|
|
K 1 |
|
|
|
|
. |
(3.22) |
|||
k2 k3 |
|||||
|
|
|
|
||
ss |
|
|
|
|
Равновесие же имеет место, когда результирующий обмен между двумя камерами равен нулю или K1Cap(t) = k2Cf(t). Следовательно, объем распределения при равновесии для свободной камеры равняется
105
![](/html/65070/203/html_DXoCPocl7M.edgi/htmlconvd-cWYzQu106x1.jpg)
C f (t)
Cap (t)
|
|
K1 |
|
|
|
|
. |
(3.23) |
|||
|
|||||
|
|
k2 |
|
||
eq |
|
|
|
|
В действительности равновесие между артериальной плазмой и свободной тканевой камерой не будет существовать никогда, если только k3 не равно нулю. Могут иметь место только условия стационарности. Кроме того, объем распределения метаболической камеры и объем распределения всей ткани не определен, потому что не может существовать ни стационарное состояние, ни условия равновесия, сели k4 = 0, а k3 ≠ 0.
Равновесное распределение объема является одинаковым как для однокамерной модели ткани, так и для двухкамерной тканевой модели и всегда равно K1/k2. Это вытекает из определения равновесия, хотя как отмечено выше, условия равновесия могут никогда не достигаться в реальных биологических системах. Распределение объемов при равновесном состоянии свободной камеры является, однако, разным в зависимости от того является ли обмен или трансформация между двумя камерами обратимым или необратимым. В условиях обратимости объем распределения для стационарного состояния неметаболической камеры будет таким же, как для случая однокамерной модели ткани, между тем в условиях необратимости объем распределения понижается в результате постоянного удаления вещества по необратимому пути.
Примером того, как концепция объема распределения применяется в ПЭТ, является использование [18F]FDG как трассера глюкозы при измерении метаболизма глюкозы. Скорость, с которой глюкоза переводится из свободной камеры в FDG-6-PO4 тканевую камеру, равна скорости фосфорилирования глюкозы и дается k3Cf (уравнение (3.21)). Если мы интересуемся измерением скорости метаболизма или фосфорилирования глюкозы, применяя кинетическое моделирование, нам необходимо оценить не только константу скорости фосфорилирования k3, но также концентрацию родительской глюкозы в свободной тканевой камере. Однако Cf является неизвестной и не просто измеряемой величиной.
Так как предполагается, что при измерении глюкоза находится в мозге в стационарном состоянии, то объем распределения глюкозы в свободной тканевой камере, как следует из (3.21), равен K1/(k2+k3). Если концентрация глюкозы в артериальной плазме Cap
106
измеряется, то умножение ее на объем распределения для стационарного состояния дает оценку глюкозы для Cf. Скорость, с которой глюкоза фосфорилируется, дается следующим выражением:
k C |
K /(k |
2 |
k ) . Для оценки констант скорости |
K* , k* и k* |
3 ap |
1 |
3 |
1 2 3 |
может быть применен камерный анализ кинетики FDG, где знак "*" означает, что константы относятся не к родительской глюкозе, а к трассеру FDG.
Финальный расчет метаболической скорости глюкозы делается с использованием сосредоточенной константы LC [14], которая связывает значения констант скорости для FDG со значениями констант для глюкозы. Важный концептуальный момент представляет стандартное уравнение для скорости метаболизма глюкозы,
где сгруппированы все константы {[k1* /(k2* k3* )Cap ]}/ LC.
5.4. Общее решение для многокамерных моделей ткани
Решение системы дифференциальных уравнений, описывающих кинетику более сложных комплексных моделей, таких как FDG, становится очень сложным с увеличением количества камер. Общая форма решения связывает измеренные с помощью ПЭТ тканевые данные с интегралом от входной кривой для артериальной плазмы, свернутой с членом, который называют тканевой импульсной ответная функцией:
ПЭТi = ∫i входная функция тканевый импульсный ответ. (3.24)
Импульсная ответная функция представляет ПЭТ кривую концентрации в ткани или измеренный ответ ткани для случаев, если бы входная функция представляла собой совершенный болюс или импульсную дельта-функцию. Все физиологические параметры, которые необходимо оценить из измеренных данных, содержатся внутри неизвестной тканевой импульсной ответной функции. Реальная входная функция никогда не является совершенным болюсом и измеренные ПЭТ-данные никогда не эквивалентны импульсной ответной функции. Причина в том, что вход радиотрассера в
107
ткань распределен по времени, а измеренные ПЭТ-данные являются размазанной версией импульсного ответа. Чем более растянут артериальный вход, тем более размазанными будут измеренные ПЭТ-данные. Импульсную ответную функцию возможно оценить из измеренных ПЭТ-данных и входной функции с помощью общего метода деконволюции (метод противоположный свертке). Более подробное описание этого метода применительно к рассматриваемой проблеме дается в работах [2, 13].
Сложность импульсной ответной функции зависит от сложности камерной модели. Для двухкамерной модели ткани, изображенной на рис. 3.5, импульсный член уравнения (3.24) становится следующим:
импульсный ответ |
|
K 1 |
|
[(k |
|
k |
|
) e 1t |
|
|
|
3 |
4 |
||||
|
1 2 |
|
|
1 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
(3.25) |
|
|
|
|
|
|
|
( |
2 |
k k |
) e 2t ], |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
где {(k |
2 |
k |
k |
) [(k |
2 |
k |
k |
)2 |
4k |
k |
]1/ 2}/ 2; |
||||||
1 |
|
3 |
4 |
|
3 |
4 |
|
2 |
4 |
|
|
(3.26) |
|||||
|
|
{(k |
|
k k |
) [(k |
|
k k |
)2 |
4k |
|
|
]1/ 2 |
|||||
2 |
2 |
2 |
k |
|
}/ 2. |
||||||||||||
|
|
|
3 |
4 |
|
|
3 |
4 |
|
2 |
4 |
|
|
Отметим увеличенную сложность члена тканевого импульсного ответа для двухкамерной модели по сравнению с простым экспоненциальным членом импульсного ответа f×exp(-k2t) однокамерной модели.
Для более детального рассмотрения вопросов камерного анализа и физиологического моделирования, а также особенностей набора экспериментальных данных для кинетических ПЭТ-исследований пациентов, различных методик оценки физиологических параметров и валидации конфигурации камерных моделей применительно к конкретным радиотрассерам рекомендуется обратиться к обобщающим обзорным работам [1–3,13,15]
Контрольные вопросы
1. В чем принципиальная разница между между традиционной трансмиссионной рентгенологической визуализации и процедурами визуализации в ЯМ?
108
2.От каких факторов зависит накопление и концентрация радиоактивности в конкретном районе ткани в конкретное время после инжекции?
3.Для чего создаются математические модели, описывающие кинетику радиотрассеров?
4.Какая разница между понятиями "индикатор" и "трассер"?
5.Как измеряется концентрация радиотрасера?
6.Какие факторы влияют на кинетику и распределение радиотрассера в организме?
7.Почему желательно, чтобы радиотрассер был прямой меченой версией природного соединения, имеющегося в организме?
8.Какие типы математических моделей применяются для получения физиологических данных из результатов измерения радиоактивности тканей с помощью ОФЭКТ и ПЭТ?
9.Что такое камерные модели?
10.Что является фундаментом при выводе дифференциальных уравнений первого порядка, описывающих обмен вещества между камерами?
11.Что такое параметры скорости в уравнениях, первого порядка, описывающих обмен вещества между камерами?
12.Сформулируйте основные допущения камерного моделиро-
вания.
13.Какая разница между понятиями стационарного и равновесного состояний?
14.Определите понятия скорости усвоения, скорости выведения, время транзита и объем распределения, используемые в камерном анализе.
15.Приведите пример решения уравнений для однокамерной модели ткани или органов.
16.Как получают решение для многокамерных моделей ткани?
Список литературы
1.Lassen N.A., Perl W. Tracer kinetic methods in medicalphysiology // New York. 1979. Raven Press.
2.Carson R.E. Tracer kinetic modelling in PET // In: Positron Emission tomography. Basic Science / Eds.: D.L. Bailey, D.W. Townsend, P.E. Valk, M.N. Maisey. 2004. Springer. P. 127 – 160.
109
3.Carson E.R., Cobelli C/, Finkelstein L. The mathematical modelling of metabolic and endocrine systems // New York. 1983. Wiley.
4.Tracer kinetis and physiological modeling / Eds.: R. Lambrecht, A. Rescigno // Berlin. 1983. Springer-Verlag.
5.Peters A. A unified approach to quantification by kinetics analysis in nuclear medicine // J. Nucl. Med. V. 34. 1993. P. 706 – 713.
6.Национальное руководство по радионуклидной диагностике // Ред.: Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернова / Томск. Изд. STT. 2010..
7.DiStefano J.J. Non-compartmental vs. compartmental analysis: Some basic for choice // Am. J. Physiol. V. 243. 1982. P. 1—6.
8.Larson K.B., Markham J., Raichle M.E. Tracer-kinetic models for measuring cerebral blood flow using externally detected radiotracers // J. Cereb. Blood Flow Metab. V. 7. 1987. P. 443 – 463.
9.Jacquez J.A. Compartmental analysis in biology and medicine // Amsterdam. 1972. Elsevier/North.
10.Wagner J.G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics // Hamilton. 1975. Drug Intelligence Publications.
11.Godfrey K. Compartmtal models and their application // New York. 1983. Academic Press.
12.Gjeddde A. Calculation of cerebral glucose phoshorylation from brain uptake of glucose analogs in vivo: a re-examination // Brain Res. Rev. V. 4. 1982. P. 237 – 274.
13.R. A. Koeppe. Tracer kinetics: Principle of compartmental analysis and physiologic modelling // In: Nuclear Medicine. 2nd edition. V. 1. Eds. R. E. Henkin, D. Bova, G.L. Dillehay et al / 2006. Mosby/Elsevier. P. 285 – 312.
14.The [18F]Fluorodeoxyglucose method for the measurement of local cerebral glucose utilization in man / M. Relvich, D. Kuhl, A. Wolf et al. // Circ. Res. V. 44. 1979. P. 127 – 137.
15.Эмиссионная томография: основы ПЭТ и ОФЭКТ / Ред. Д. Арневальд, М. Верник // Перевод с англ. М.: Техносфера. 2009.
110