6 курс / Кардиология / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных
.pdf38 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
устойчивы к действию бета-лактамазы;
кислотоустойчивы, что позволят применять их
перорально;
-имеют более широкий спектр действия.
Полусинтетические пенициллины получают хими
ческим путем при ацетилировании 6-аминопеницил
лановой кислоты (ядра молекулы бензилпеницилли
на), что обеспечивает пространственную защиту моле
кулы антибиотика от действия бета-лактамазы (пени
циллиназы), разрушающей бета-лактамное кольцо
молекулы бензилпенициллина с образованием фрагмен
тов, лишенных антимикробной активности.
Препараты оксаЦUЛЛU1i, клоксаЦUЛЛU1i, дuклокса
ЦUЛЛU1i и 1iафЦUЛЛU1i назначаются через рот по 0,25- 0,5 г каждые 4-6 часов для лечения стафилококко
вых инфекций средней тяжести. Все эти препараты
сравнительно кислотоустойчивы и хорошо всасывают
ся из кишечника. Попадая в кровь, на 95-98% связы
ваются с белками. Прием пищи не влияет на всасыва
ние полусинтетических антибиотиков, но все же их рекомендуется применять за 1 час до или через час
после приема пищи.
При серьезных системных инфекциях, вызываемых
стафилококками, 1iафцuллuн вводится прерывисто,
внутривенно в дозе 1-2 г каждые 2-4 часа.
АМПUЦUЛЛU1i, амоксuцuллuн, пuвампuцuллuн, ба
каМПUЦUЛЛU1i, тuкарцuллuн, талаJ-ИПUЦUЛЛU1i отлича~
ются от бензилпенициллина значительно более высо
кой активностью против грамотрицательных микро
организмов и кислотоустойчивостью, но большим их
недостатком является то, что они инактивируются
бета-лактамазоЙ. Ампициллин и амоксициллин име
ют одинаковый спектр действия, но амоксициллин луч
ше всасывается из желудочно-кишечного 'I'ракта, по
этому амоксициллин, вводимый в дозе 250-500 мг 3
Антибиотики |
39 |
|
|
|
|
лин, вводимый 4 раза. Эти препараты вводятся через
рот для лечения урологических инфекций, вызванных
грамотрицательными бактериями, или при смешанных
вторичных бактериальных инфекциях дыхательного тракта (бронхитах и синуситах), , а также - отитах.
Мециллинамы - меЦUЛЛU1iам, пuвмеЦUЛЛU1iам -
весьма эффективны против грамотрицательных мик
роорганизмов и по спектру действия близки к ампи
циллину. В то же время они совершенно не оказывают действие на синегнойную палочку.
Полусинтетические пенициллины, активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий
Карбе1iUЦUЛЛU1i, карфецuллuн, азлоцuллuн, .мезло
цuллuн, muкарцuллuн эффективны при инфекциях,
вызванных грамотрицательными микроорганизмами,
включая синегнойную палочку и индолположительных штаммов протея. Поэтому они применяются для лече
ния тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных
грамотрицательными бактериями. Учитывая, что у
таких пациентов, как правило, имеются серьезные
нарушения иммунных реакций в организме, то реко
мендуется их применять в условиях стационара. При
тяжелых инфекциях, вызванных синегнойной палоч
кой, эти антибиотики целесообразно применять совме
стно саминогликозидами.
Для повышения устойчивости к действию бета-лак тамаз карбенuцuллuн, карфецuллuн, мезлоцuллuн, тuкаРЦUЛЛU1i применяют совместно с ингибиторами бета-лактамаз, такими, как клавула1iовая кuслота (клавула1i), сульбактам, тазобактам.
АЗЛОЦUЛЛU1i, пuпераЦUЛЛU1i получены в результате
модификации боковой цепочки молекулы ампицилли
на и введения мочевины, поэтому их относят к уреи
раза в день, дает тот же самый эффект, что и ампицил- |
допенициллинам. Оба антибиотика эффективны про- |
|
40 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
ТИВ болыпинства грамотрицательных, некоторых грам
положительных микроорганизмов, облигатных анаэ
робов, бактероидов и клостридий. В отличие от кар боксипенициллинов они проявляют более высокую
активность против синегнойной палочки.
Азлоцuллuн проявляет очень высокую активность
против синегнойной палочки. Препарат кислотостаби лен и разрушается бета-лактамазами. При введении
внутримышечно или внутривенно хорошо проникает в
ткани и биологические жидкости, за исключением
ликвора. Применяется при лечении заболеваний лег
ких (пневмония, абсцесс легкого), инфекции костей и
суставов, кожи и мягкий тканей, остеомиелите, ме
нингите, перитоните.
Механизм действия nunерацuллuна такой же, как у
всех бета-лактамных антибиотиков. Антибактериаль
ная активность пиперациллина против синегнойной па
лочки несколько ниже, чем у азлоциллина, но препа
рат более эффективен в отношении всех грамотрица
тельных организмов. При приеме внутрь ОН не всасы
вается, при парентеральном введении легко проходит
через гистогематические барьеры, включая и гемато
энцефалический барьер, проникает во все ткани и жид
кости организма (в том числе и в предстательную же
лезу, кости, сердце, желчь). Пиперациллин разруша
ется бета-лактамазами стафилококков и некоторых гра мотрицательных бактерий, но активен в отношении
ГОНОКОIШОВ, продуцирующих бета-лактамазу.
Основными показаниями к назначению пиперацил
лина являются тяжелые инфекционно-воспалитель
ные заболевания мочеполовых путей, малого таза, брюшной полости, внутрибрюшинные абсцессы и пос
леоперационные осложнения, поражения кожи и мяг
ких тканей, костей и суставов, инфекции на фоне им мунодефицита. Препарат можно применять для про-
Антибиотики |
41 |
- |
|
филактики послеоперационных инфекционных ослож
JIеJШЙ.
Препараты вводятся внутримышечно или внутри
вевНО. Обычная доза nunерацuллuна - 6,0 - 18,0 г в девь и назначается от 3-х до 6-ти раз. Азлоцuллuн на ЗJIачается в дозе по 2,0-4,0 г в день до 4-х раз.
Побочное действие
Из всех используемых в меДИЦИJIСКОЙ практике
антибиотиков nенuцuллuны являются наименее ток
сичными. Большинство побочных эффектов, вызывае мых группой пенициллинов, связано с реакцией ги
перчувствительности и чаще всего проявляется в ал
лергических реакциях. Характерной особенностью пе нициллинов является то, что все они обладают пере крестной чувствительностью и перекрестной резистен
тностью. Любые лекарственные препараты, предметы быта, косметические средства и пищевые продукты,
содержащие в своем составе пенициллины, способны вызывать сенсибилизацию организма. Как показыва ет мировая статистика, 10-15% людей, имевших в
анамнезе реакцию на пенициллины, возникает аллер
гическая реакция на пенициллины при последующих
введениях. Более чем у 1 % больных, которым в про
шлом вводились пенициллины без побочных эффек
тов, могут возникать аллергические реакции при пос
ледующих их введениях.
Аллергические реакциипри введении пенициллинов чаще всего проявляются в виде анафилактических и анафилактоидных реакций, а также в виде анафилак Тического шока. Аллергические реакции при введении
nенициллинов перорально реже встречаются, чем при nарентеральном введении. Большинство пациентов с ал
лергией на пенициллины должны лечиться другими
антибиотиками.
42 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
|
|
|
Уже было отмечено, что среди всех известных анти
биотиков, применяемых в медицинской практике, пе нициллины обладают прямым минимальным токсичес ким действием. Проявление токсических эффектов
пенициллинов связано с прямым влиянием на клеточ
Hыe мембраны бактериальных клеток. Однако они по чти не оказывают негативного действия на большин
ство клеточных мембран человека, за исключением
клеток костного мозга и печеночных клеток. Тем не
менее при введении пенициллинов может отмечаться
гранулоцитопения, гепатит, раздражающее действие
на ЦНС, повышение чувствительности нейронов, осо бенно в детском возрасте.
При внутримышечном введении отмечается ирра диирующая боль и воспалительные реакции на месте ведения пенициллинов. При приеме пенициллинов
через рот отмечаются нарушения деятельности желу
дочно-кишечного тракта, проявляющиеся в рвоте, тош
ноте и диарее. Это обычно возникает при приеме пени
циллинов широкого спектра действия. При приеме
пенициллинов внутрь может развиться стафилококко
вый, псевдомембранозный или протейный колит. Наф
ЦUЛЛUН вызывает гранулоцитопению, особенно у де тей. Карбенuцuллuн иногда вызывает гипокалиемичес кий алкалоз и снижение активности трансаминаз в
сыворотке крови.
Ингибиторы бета-nактамаэ
Для борьбы с микроорганизмами, продуцирующи ми ферменты бета-лактамазы, которые инактивируют
пенициллины, цефалоспорины, а в некоторых случа
ях и карбапенемы, используются препараты, подавля
ющие активность этих ферментов. В состав химичес
кой структуры ингибиторов бета-лактамаз входит бета лактамная молекула, которая необратимо связывает
АнтиБИОТИКI-f |
43 |
|
|
|
|
бета-лактамазы и выводит их .из СТРОЯ;') (суицидное uнгибuрованuе). Эти вещества обладают слабой анти бактериальной активностью, но, являясь сильными ингибиторами бета-лактамаз, защищают пеницилли
НЫ, цефалоспорины от гидролиза.
Первым препаратом, блокирующим бета-лактама зу, явилась клавулановая кuслота (клавулан), синте зированная в 1984 году. Она является эффективным ингибитором стафилококковых бета-лактамаз, хромо сомных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий и плазмидийных бета-лактамаз. К ингибиторам бета-лак
тамаз относят сульбактам и тазобактам.
В клинической практике применяются лекарствен
ные препараты, в состав которых входят антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз. К настоящему времени
известны два защищенных препарата: клавулановая
кuслота/амоксициллин и клавулановая кислота/mи
карцuллин. Эти комбинации обладают бактерицидным
действием в отношении широкого спектра грамполо
жительных и грамотрицательных микроорганизмов,
поэтому они весьма эффективны и надежны при лече
нии респираторных инфекций нижних и верхних от
делов дыхательных путей, инфекций урогенитального
тракта, инфекций кожи и мягких тканей, остеомие
лита, перитонита, интраабдоминального сепсиса, пос
леопрационных осложнений.
Комбинация клавулановая кислота/тикарциллин
обладает широким спектром антимикробного действия в отношении большинства грамположительных и гра мотрицательных бактерий, особенно псевдомонад, по
этому ее рекомендуется применять при лечении тя
желых госпитальных инфекций различной локализа
ции.
Сульбактам комбинируют с амnuцuллuном. Дан
ная комбинация эффективна при лечении различных
инфекций, вызванных бета-лактамазопродуцирующи-
44 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
ми микрорганизмами, хотя она менее эффективна при
смешанных интраабдоминальных и гинекологических
инфекциях, чем /(лuндамuцuн с амuноглu/(озuдамu.
Цефалоспорины
В группу цефалосnорunов входит ряд природных И
полусинтетических антибиотиков. По своей химичес
кой структуре они напоминают пенициллины, но яд
ром их молекулы является В-лактамная дигидротиа
зиновая кольцевая система, названная 7-аминоцефа
лоспорановой кислотой. Начало изучения антимикроб
ных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948 году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие антибактери
альной активности у некоторых веществ, вырабатыва
емых грибками Cephalosporinum acremonium.
Большинство антибиотиков этой группы обладают
широким спектром антимикробного действия и эффек
тивны как против грамотрицательных, так и против
грамположительных микроорганизмов, к ним чув
ствительны большинство штаммов кишечной палоч ки, протея (индолнегативные штаммы), шигеллы, саль монеллы. Они резистентны к ферменту, разрушающе
му пенициллин - пенициллиназе - и поэтому активно
подавляют стафилококки, образующие пенициллина
зу. Вместе с тем многие цефалоспорины разрушаются
бета-лактамазой (цефалоспориназой), продуцируемой
рядом микроорганизмов.
Механизм антимикробного действия цефалоспори
нов идентичен пенициллинам: они подавляют процесс
синтеза гликопептиДОВ клеточной стенки микроорга
низмов и их относят к препаратам бактерицидного действия. Присоединяясь на цитоплазматической мем бране к белкам, цефалоспорины ингибируют синтез наружной и внутренней бактериальных мембран и од-
Антибиотики |
45 |
|
|
|
|
повременно процессы ацетилирования транспептидаз,
в результате чего нарушается способность к попереч nому «сшиванию» протеогликанов, которое необходи
мо для поддержания прочности и жесткости микроб пой клетки. Это приводит к блокаде роста и деления бактерий, а затем и к их лизису. Вероятно, поэтому Бы1троo делящиеся бактерии являются наиболее чув
ствительными к цефалоспоринам.
Цефалоспорины разделяют на 4 группы (поколе
ния или генерации), по спектру антимикробной ак
тивности.
К цефалоспоринам l-го поколения относят: цефа
лоmuн, цефадро/(сuл, цефазолuн, цефаnuрuн, цефрадuн,
цефале/(сuн.
Цефалоспорины первого поколения, в зависимости
от химической структуры, фармакологических свойств, наиболее активны против большинства грамположи
тельных кокков, таких как пневмококки, стрептокок
ки, гемолитический стрептококк группы А, в том чис
ле и штаммов золотистого стрептококка, продуцирую
щих бета-лактамазу. Однако они мало активны в отно
шении метициллинрезистентных стафилококков и стрептококков, грамотрицательных бактерий - кишеч
Ной палочки, клебсиелл и совсем неактивны против фекального энтерококка. Хотя цефалоспорины 1-го
поколения имеют широкий спектр активности и срав
нительно нетоксичны, они редко используются как
средства выбора при каких-либо инфекциях. Цефалоспорины, эффективные при приеме внутрь
(цефале/(сuн, цефрадuн, цефадро/(сuл), используются
при лечении инфекций мочевыводящих путей, при не Тяжелых с'гафилококковых иневыраженных полимик
робных инфекциях, небольших кожных абсцессах. Це фалоспорины, вводимые парентерально, такие как це фалоmUIi, цефаnuрuн и особенно цефаЗОЛUIi, применя
ются для профилактики послеоперационных осложне-
46 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
ний. Цефалоспорины 1-го поколения, вводимые внут
ривенно, могут быть средством выбора при инфекци
ях, при которых они менее токсичны (К. pneumoniae) или у больных, у которых в анамнезе имели место ре
акции гиперчувствительности средней тяжести на пе
нициллины без анафилаксии. Цефалоспорины 1-го
поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому их нельзя использовать для лечения
менингита.
Цефалоспорины 2-го поколения делят на две под
группы:
1. Подгруппа цефуроксuма - цефуроксuм, цефонu цид, цефан;лор, лоран;арбеф, ан;цетuл, цефурозол, це
фамандол, цефnрозол. Они более эффективно, чем це
фалоспорины 1-го поколения, действуют на грампо
ложительные кокки. Активны против Е.сои, K.pneumonia,
P.mirabillis и лактамаз-позитивных H.in{luenzae.
2. Подгруппа цефамuцunа - цефuмuцuн, цефон;сu тин, цефметазол, цефотетан. Они более активны в отношении бактероидов и менее активны против грам
положительных анаэробов.
Эти антибиотики имеют более широкий спектр ан тимикробного действия. Кроме того, их действие рас
пространяется и на грамотрицательные микроорга
низмы, включая гемофильную палочку, индолпро
дуцирующий протей, гонококк, менингококк, неко
торые штаммы динарий и энтеробактериЙ. Необхо димо отметить и то, что у цефалоспоринов 2-го поко
ления имеются индивидуальные отличия в антимик
робной активности. В целом все препараты 2-го по
коления менее активны против грамположительных
микроорганизмов, чем препараты 1-го поколения, и неактивны против энтерококков и синегнойной па
лочки.
Антибиотики |
47 |
|
|
|
|
Клиническое использование цефалоспоринов 2-го по
коления во многом связано с их индивидуальными осо
беннОСТЯМИ. Цефаклор используется при инфекциях, вызванных бета-лактамазопродуцирующими бактери ями и у больных с аллергией на амnuцuллuн и амок сuцuллuн. Цефуроксuм, являясь единственным анти биотиком этой группы, проникающим через гематоэн цефалический барьер, успешно применяется при ме
нингитах. Цефоксuтuн, цефотетан, цефметазол, бла
годаря активности против анаэробов, могут использо ваться при таких смешанных анаэробных инфекциях, как перитониты (или дивертикулиты).
Цефалоспорины 2-го поколения вводятся паренте
рально, однако, при их введении имеются заметные
различия в периодах полувыведения. Так цефурон;сuм, цефотетан вводятся каждые 8-12 часов, цефонuцuд
или цефораnuд каждые 12-24 часа, а цефnрозuл 1 раз
в сутки.
Цефалоспорины 3-го поколения делят на две под
группы:
1. Обладающие повышенной активностью к аэробам
и грамотрицательным бактериям и менее активные, чем цефалоспорины 1-го поколения, против грамположи
тельных кокков - цефотаксuм, мон;салан;там, цефтu зон;сuм, цефтрuаксон, цефuксuм, nuвон;сuл, цефтuбу
тен, цефдuнuр, цефетамет, nроксетuл, цефnодоксuм.
2. Обладающие повышенной активностью к псевдо
монадам и менее активные против грамположитель
пых кокков; активны против P.aeruginosa - цефоnера зон, цефтазuдuм.
Антимикробная активность этой группы препара
тов во многом связана с их воздействием на грамотри
цательные бактерии (за исключением цефоnеразона) и способностью проникать в центральную нервную сис тему. В дополнение к воздействию на грамотрицатель-
48 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
ные бактерии цефалоспорины 3-го поколения имеют более широкий спектр действия. Они воздействуют На
бета-лактамазпродуцирующие штаммы гемофилюса,
Neisseria, Enterobacter, Citobacter и на пенициллин
продуцирующие штаммы гонококков и энтеробакте
рий, на некоторые грамположительнык штаммы золо
тистого стафилококка, чувствительные к метицилли
ну, на гемолитический стрептококк группы А истреп тококк группы В. Эта группа цефалоспоринов облада ет высокой аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам, благодаря чему оказывает бактерицидное дей ствие даже в небольших концентрациях. В то же вре
мя они менее активны против грамположительных
бактерий, чем цефалоспорины первой и второй гене
рации.
Цефmазuдuм и цефоnеразон активны против сине
гнойной палочки, а другие препараты этой группы воз
действуют только на некоторые ее штаммы. Цефmu
зоlCСUМ и МОlCсалаlCmам высокоактивны против фра
гилис.
Дозировка препаратов этой группы, как и их фар
макокинетические характеристики, широко варьиру
ются.
Все препараты цефалоспоринов 3-й генерации, за
исключением цефоnеразона, успешно используются для
лечения менингита. Правда, они неэффективны при инфекционном менингите, вызванном синегнойной па лочкой. Широко используются при лечении сепсиса и ряда инфекций неизвестной этиологии. В данном слу
чае цефалоспорины являются наименее токсичными
антибиотиками. Но основными показаниями к назна
чению цефалоспоринов 3-го поколения являются тя
желые инфекции дыхательных путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, септицемии, бактериемии, абдоминальные инфекции и гонорея. Показано назна
чение этих препаратов для профилактики инфекций
Антибиотики |
49 |
|
|
|
|
после операций на желудочно-кишечном тракте, уро
логических и акушерско-гинекологических.
Цефалоспорины 4-го поколения по спектру анти бактериальной активности на аэробные грамотрица тельные бациллы похожи на цефалоспорины 3-го по
коления и более активны против синегнойной палоч
ки. Они менее активны против аэробных грампозитив ных кокков и более устойчивы к действию бета-лакта маз. К ним относятся следующие препараты: цефеnuм,
цефnuром.
Цефеnuм - высокоактивен в отношении грамполо
жительных, грамотрицательных микроорганизмов и
синегнойной палочки. Его активность в отношении
грамположительных микроорганизмов намного выше,
чем цефалоспоринов 3-го поколения. Препарат весьма стабилен в отношении бета-лактамаз. Показано его на
значение при инфекциях мочевыводящих путей, рес пираторных инфекциях, инфекциях мягких тканей.
Среди побочных эффектов, вызываемых цефепимом,
отмечаются аллергические реакции, диарея (включая
и псевдомембранозный колит).
Цефnuром - высокоактивен в отношении большин
ства грамположительных и грамотрицательных мик
роорганизмов. Применяют его против чувствительных к антибиотику возбудителей, в том числе при инфек циях, вызвавших у пациента нейтропению и ослабле ние иммунитета. Все цефалоспорины 4-й генерации на
значаются парентерально каждые 12 часов.
Побочные эффекты
Цефалосnорuны могут вызывать различные аллер
гические реакции, включая анафилаксию, лихорадку, кожные реакции, нефриты, гранулоцитопению, гемо
литическую анемию. Химическая структура цефалос
поринов отличается от пенициллинов, так что пациен-
50 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
|
|
|
ты, у которых есть аллергическая реакция на пени
циллины в анамнезе, могут не давать аллергические
реакции на цефалоспорины. Тем не менее, больным, у
которых в анамнезе есть анафилаксия на пеницилли
ны, никогда не должны вводиться цефалоспорины.
Токсическое действие цефалоспоринов может про
явиться в виде болевой реакции, после внутримышеч
ного введения, и тромбофлебитов - после внутривен
ных инъекций. Часто цефалоспорины оказывают ток
сическое действие на почки, включая нефриты. Цефа
лоспорины, содержащие метилтетразольную группу
(цефамандол, цефмеmазол, цефоmеmан, цефоnеразон),
способны вызвать гипопротромбинемию и кровотече
ния. У цефоnеразона описан побочный эффект, свя занный с антабусоподобным эффектом, который сохра
няется в течение двух суток после отмены препарата.
Введение витамина К в дозе 1О мг дважды в неделю
может предотвращать это. Большинство цефалоспори
нов 2-го и особенно 3-го поколения неэффективны про
тив грамположительных микробов, особенно стафило
кокков и энтерококков. Во время лечения этими пре
паратами резистентные микроорганизмы, такие как
грибки, могут усиленно пролиферировать и вызвать
развитие суперинфекции.
Монобактамы
МоuобакmамЪL - это группа антибиотиков, в струк
туре которых имеется В-лактамное кольцо. Монобак
тамы отличаются структурно от других бета-лактамов отсутствием в молекуле конденсированного с бета-лак тамным ароматического кольца. Они активны против
грамотрицательных микроорганизмов, включая сине
гнойную палочку и энтеробактерии, высокостабильны
в присутствии бета-лактамаз, но неактивны против
грамположительных бактерий и анаэробов. Первым
Антибиотики |
51 |
|
|
|
|
препаратом из этой группы, получившим широкое
применения был азmреоuам" который по своей анти бактериальной активности близок к амuноглuкозuдам.
Механизм его действия связывают со способностью взаимодействовать с пенициллинсвязывающими бел
ками клеточной стенки чувствительных микроорганиз
мов и последующим лизисом клетки.
Препарат вводится внутривенно каждые 8 часов по 1-2 г. В норме период полувыведения составляет 1-2
часа, но значительно может пролонгироваться при по
чечной патологии.
Из осложнений, вызываемых азтреонамом, отмеча
ют проявление кожно-аллергических реакций, возрас
тание активности сывороточных трансаминаз, имеет
место и суперинфекция стафилококками и энтерокок
ками.
Карбапенемы
Карбаnеuем,ы (uмunенем-цuласmаmuн, мероnенем)
- это сравнительно новый класс антибиотиков, струк турна связанный с бета-лактамными антибиотиками, но имеющий наиболее широкий спектр антимикроб
ного действия, включающий многие грамположитель
ные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.
Механизм действия карбапенемов основан на свя зывании их со специфическими бета-лактамотропны
ми белками клеточной стенки и торможении синтеза
пептидогликана, приводящем к лизису бактерий. Пер вым препаратом из этой группы был полусинтетиче ский антибиотик имиnенем. Он оказывает бактерицид
ное действие против грамотрицательных, грамположи
тельных микроорганизмов, анаэробов, enterobacter (ЭН mеробакmерuй), угнетая синтез клеточной стенки бак
терий, связываясь с РВР2 и РВРl, что приводит к на
рушению процессов элонгации. Одновременно он ус-
52 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
тойчив К действию бета-лактамаз, но разрушается де
гидропептидазами почечных канальцев, что приводит
кснижению его концентрации в моче, поэтому его
обычно вводят с ингибиторами почечной дегидропеп
тидазы - циластатином в форме коммерческого пре
парата <'nРИJl1ДКСИН').
Имипенем хорошо проникает в жидкости и ткани, включая и цереброспинальную жидкость. Вводится
обычно в дозе 0,5-1,0 г внутривенно каждые 6 часов. Период полувыведения препарата составляет 1 час.
Роль имипенема в терапии до конца не определена. Препарат успешно используется при инфекциях, вы
зываемых чувствительными микроорганизмами, рези.. :
стентными к другим препаратам. Особенно эффекти~' вен для лечения смешанных аэробно-анаэробных ин~
фекций, однако синегнойная палочка может быстро, стать резистентной к нему. В этом случае вводят OДHO~
временно антибиотик из группы аминогликозидов И'.
имипенем.
Среди побочных эффектов, вызываемых имипене
мом, отмечается тошнота, рвота, кожные реакции,
диарея. Больные с аллергическими реакциями на пе
нициллин могут давать аллергию на имипенем.
К этой группе относится антибиотик мероnенем, ко
торый почти не разрушается почечными дегидропеп
тидазами, и поэтому более эффективен против синег
нойной палочки и действует на штаммы, резистент
ные к имипенему.
По механизму, характеру и спектру антимикробно го действия аналогичен имипенему. Антимикробная
активность проявляется против грамположительных
и грамотрицательных аэробов и анаэробов. По своей
антибактериальной активности меропенем почти в 5- 10 раз превосходит имипенем, особенно против грам
положительных кокков и стрептококков. В отноше
нии стафилококков и энтерококков меропенем значи-
Антибиотики |
53 |
|
|
|
|
тельНО более активен, чем цефалоспорины 3-го поко
лениЯ.
Меропенем обладает бактерицидным действием в
концентрациях, близких к бактериостатическим. Ста
билен к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с
чем проявляет активность в отношении многих мик
роорганизмов, резистентных к другим препаратам. Так
как он хорошо проникает через тканевые барьеры, его
целесообразно применять при тяжелых инфекциях, та
ких как пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис.
Меропенем является антибиотиком выбора в каче стве монотерапии внутрибольничной инфекции.
Хлорамфеникол
Хлорамфеnuкол впервые был выделен из культуры
бактерий Streptomyces uеnеzиеlае и описан в 1947 го ду. В 1949 году был проведен химический синтез хло рамфеникола. На сегодня этот антибиотик производит ся в промышленных масштабах путем химического син теза, а не биосинтеза. Одновременно он является един
ственным представителем этого химического класса.
Хлорамфеникол принадлежит к группе антибиоти
ков широкого спектра действия и действует бактерио
статически в отношении большинства бактерий и рик кетсиЙ. В то же время Наеторhilиs, N.meningitidis и
некоторые штаммы Bacteroides высокочувствительны к хлорамфениколу, и на них он действует бактерицид но. Препарат обладает высокой эффективностью про
тив большинства наиболее важных грамотрицательных
и некоторых грамположительных бактерий, действует
на риккетсии, спирохеты и на крупные вирусы, но не
эффективен против хламидий.
Хлорамфеникол активен в отношении микроорганиз
мов, которые стали резистентными к nенициллину,
стрептомицину и другим химиотерапевтическим сред-
54 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
ствам. В то же время устойчивость микроорганизмов К
самому хлорамфениколу развивается медленно. Он не.. активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, грибов, дрожжей.
Механизм действия хлорамфеникола связывают с
блокадой синтеза белка в бактериях. Препарат легко
проникает в бактериальные клетки, вероятно, в резуль
тате свободной диффузии, где первично обратимо свя
зывается с 50S субчастицами рибосом, тем самым бло
кируя на этом участке связь пептидилтрансферазы с ,
субстратом.
Клиническое применение
Из-за потенциальной токсичности хлора,мфеНUI<ОЛ яв
ляется средством выбора при следующих инфекциях:
1. Симптоматическая сальмонеллезная инфекция, бациллярная дизентерия, бруцеллез, туляремия, брюш ной тиф, паратиф. "Учитывая, что многие штаммы саль
монел резистентны, в настоящее время вместо хлорам
феникола используется три,метоnрим-сульфаметОl<
сазол.
2.Серьезные инфекции, вызванные гемофилис ин
флюэнца - менингиты, пневмонии.
3.Менингококковые или пневмококковые инфек
ции центральной нервной системы у пациентов с ги перчувствительностью к бета-лактамным препаратам.
4.Анаэробные или смешанные инфекции централь ной нервной системы, например, абсцесс мозга.
5.Редко, как альтернатива тетрациклинам, при рик
кетсиозах.
Хлорамфеникол в виде растворов или линимента ча
сто используется местно, при глазных инфекциях из
за широкого спектра действия, хорошего проникнове
ния в ткани глаза и растворимости в воде. Кроме того, местно используют синтетический рацемат хлорамфе
никола - синтомицин.
Антибиотики |
55 |
|
|
|
|
При оральном введении хлора,мфеНИI<ОЛ быстро
всасывается из желудочно-кишечного тракта. Макси
мальные концентрации антибиотика в крови отмеча
ются через 2-4 часа после приема, а терапевтический
уровень сохраняется в течение 6-8 часов после при
ема. Препарат применяют внутрь до 2 г в день. Для
парентерального введения используют СУl<цинат хло
ра,мфеНИl<ола в дозе 25-50 мг/кг в день. После всасы
вания циркулирующий хлорамфеникол на 30% свя
зывается с белками хорошо и равномерно распреде
ляется во всех тканях и жидкостях, проникает через
гематоэнцефалический барьер, включая и цереброс пинальную и плацентарную жидкости. Экскретиру ется препцрат преимущественно с мочой в виде КОНЪ югатов в связи с глюкуроновой кислотой И только 10%
в активной форме.
Побочное действие
Благодаря широкому спектру и видимому отсут ствию токсичности хлора,мфеНИI<ОЛ широко использо
вался без особой надобности и без специфических по казаний в 1948-1951 годах. Более 8 млн. человек по лучили препарат, причем не были выявлены значи тельные побочные эффекты при его применении. Од нако, как было отмечено, участились случаи апласти
ческой анемии у пациентов, длительно принимавших
препарат.
И действительно, при длительной терапии хлорам
фениколом могут возникать серьезные осложнения,
приводящие к поражениям кроветворных органов (ап
ластическая и гипопластическая анемия, тромбоцито
пения, гранулоцитопения, и связано это с тем, что хло
рамфеникол блокирует синтез митохондриального бел ка), котьрые бывают необратимыми и фатальными.
56 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Считается, что апластическая анемия связана со спе
цифической генетической идиосинкразией и не связа
на с дозой или временем введения препарата, хотя ее возникновение отмечено у больных, длительно приме
нявших хлорамфеникол. Точные случаи фатальной ап ластической анемии как токсической реакции на хло
рамфеникол неизвестны, но осложнения встречаются
в 13 раз чаще после частого использования препарата, чем спонтанно. Апластическая анемия развивается у одного из 24000-40000 пациентов, получающих пре
парат. Препарат весьма токсичен для новорожденных,
так как у них отсутствует эффективная глюкуроновая
кислота, играющая важную роль в конъюгации и де
токсикации хлорамфеникола.
Препарат весьма токсичен для новорожденных, так
как у них отсутствует эффективная глюкуроновая кис
лота, играющая важную роль в конъюгации и деток
сикации хлорамфеникола, а также наблюдается низ
кая активность фермента глюкуронилтрансферазы и
недостаточная почечная экскреция неконъюгирован
ного хлорамфеникола. Так, если назначить новорож
денному препарат в дозе 75 мг/кг в день и больше,
хлорамфеникол может кумулировать, что приводит к
развитию «синдрома серого младенца.>, который появ ляется на 2-9 день (в среднем на 4-й день) после нача ла лечения. Ранним признаком «синдрома серого мла денца.> является метаболический ацидоз. У таких де
тей наблюдается рвота, понос, нарушение дыхания, ци
аноз, слабость, гипотермия, вздутие живота, зеленый
стул, серый цвет кожи, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца и дыхания. Возникновение коллапса связывают с нарушением окислительного фосфорили
рования в митохондриях миокарда.
Для того чтобы избежать этого токсического эф
Антибиотики |
57 |
лечении младенцев и доза его не ДОЛЖIЩ превышать
50 мг/кг в день у доношенных новорожденных и до
30 мг/кг В день у недоношенных.
При применении хлорамфеникола возможны тош lIота, рвота и диарея у взрослых в течение 2-5 дней.
Это редко наблюдается у детей. После 5-10-ти дневно
го курса лечения отмечаются случаи развития супе
ринфекции в виде кандидоза на слизистых оболочках
полости рта и влагалища.
Аминогликоэиды
Амunоzлu~озuды - это антибиотики бактерицид
ного типа действия, полученные из различных видов стрептомициновых грибков, обладающие общим хими
ческим компонентом, похожими антимикробными,
фармакологическими и токсическими характеристи
ками. Свое название они получили в связи с наличием
вмолекуле аминосахаридов, соединенных гликозид
ной связью С агликоновым фрагментом. Структурным
элементом антибиотиков-аминогликозидов является 2-дезокси-D-стрептамин.
Антибиотики Этой группы продуцируют лучистые грибы Actinomyces (nео.мицин, 1Сана.мицин, mобра.ми
ЦИН), Streptomyces (стреnто.мицин), Micromonospora
(гента.мицин). Некоторые аминогликозиды получают
синтетическим путем (а.мИ1Сацин).
В настоящее время группа аминогликозидов вклю
чает следующие антибиотики: стреnто.мицин, нео.ми
ЦИН, 1Сана.мицин, а.мИ1Сацин, гента.мицин, mобра.ми цин, сиЗ0мицин, вио.мицин, нетилмицин, фра.мицетин, nаро.момицин и др. Все они обладают широким анти
микробным спектром действия, включающим основ
Ных представителей грамположительных и грамотри
цательных микроорганизмов. Некоторые из них ак
фекта, препарат должен осторожно использоваться при |
Тивны и обладают ВЫСОкой эффективностью при ин- |