5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных
.pdf18Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
-побочные эффекты, связанные с прямым действи ем антибиотика на макроорганизм.
В свою очередь, аллергические реакции разделяют
на аллергические реакции немедленного типа (анафи лаксия, ангионевротический отек, крапивница), реак
ции замедленного типа (лихорадка, эозинофилия, ге
молитическая анемия, сывороточная болезнь) и ана филактический шок.
Для предупреждения возникновения аллергичес
ких реакций обоих типов перед проведением антибио тикотерапии необходимо тщательно собрать анамнез больного и провести пробы на сенсибилизацию. На ряду с общепринятыми пробами на сенсибилизацию
впоследние годы привлекают внимание те пробы, ко торые могут быть выполнены не на больном. К таким
пробам относятся: реакция агломерации лейкоцитов и реакция дегрануляции тучных клеток и лейкоци
тов. Сущность данных реакций заключается в том, что в присутствии токсического для данного больно го компонента (в данном случае антибиотика) проис
ходит повышенное, по сравнению с контролем, «скле
ивание~ (реакция агломерации) лейкоцитов крови
больного. При внесении тучных клеток, взятых из
брюшной полости крысы, в сыворотку крови больно
го происходит дегрануляция тучных клеток вследствие
наличия в сыворотке крови больных избытка IgE. В
последние годы широко проводятся специфические
пробы на антибиотики, такие как тестирование плаз мы больного на специфические IgE-антитела к ЦUЛЛU1iУ и т.д. Достоверность вышеуказанных реак ций составляет 60-70%.
Дисбактериоз при антибиотикотерапии развивает
ся вследствие подавления нормальной микрофлоры с
последующим развитием суперинфекций (дисбиоценез).
Как следствие, в кишечнике появляются устойчивые
формы стафилококка. Это может привести к развитию
Антибиотики |
19 |
|
|
|
|
тяжелых энтероколитов. При развитии анаэробных
микроорганизмов - клостридий - развивается псевдо мембранозный колит, а при развитии кандид - канди доз. Проявление симптомов дисбактериоза требует про
ведения дополнительного лечения. При кандидозах по
казано назначение антибиотиков - левОРU1iа, 1iucmamU1ia. При псевдомембранозном колите применяется
,м,еmРО1iuдазол или антибиотик ваюсо,м,UЦU1i. Хорошие
результаты лечения дисбактериозов получены при на значении высушенных препаратов бактерий - эубuо тиков, обычно обитающих в кишечнике и создающих нормальную микрофлору: бuфuду,м,бакmеРU1iа, бuфu
добакmеРU1iа, лакmобакmеРUllа, колuбакmеРUllа, бак muсубmuла, 1l0р,м,афлора и др. Одновременно эубиоти
ки обладают антагонистической активностью в отно
шении широкого круга патогенных и условнопатоген
ных микроорганизмов. Они положительно воздейству
ют на местные факторы иммунитета, иммуногенети
ческую реактивность и на общую неспецифическую ре
активность организма.
Часто при антибиотикотерапии происходит подав
ление основных факторов специфической и неспеци
фической защиты организма от инфекций, таких как
образование иммуноглобулинов, комплемента, лизоци ма. Одновременно в макроорганизме происходит сни жение образования иммунокомпетентных клеток, об
разующих антитела. В конечном итоге это приводит к
легкому присоединению новой инфекции и вторично му инфицированию организма.
Реакции обострения или бактериолиза (эндоток
синовый шок, синдром Яриша - Герксгеймера) связы вают с освобождением бактериальных эндотоксинов,
особенно при введении ударных доз бактерицидных ан
тибиотиков у ослабленных больных. Причиной этой
реакции является массовая гибель микробов под вли
янием антибиотиков, сопровождающаяся повышенным
20 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
выделением их токсинов. Клиническая картина эндо
токсинового шока проявляется в усилении симптомов
инфекционного заболевания, снижается артериальное
давление, нарушается дыхание, температура тела в
первые часы резко повышается, а затем снижается.
Развивается острая почечная недостаточность, возни кает опасность развития отека мозга. Для профилак
тики реакций обострения назначают антигистаминные
средства, эфедрин.
Побочные эффекты, связанные с прямым действием антибиотика на макроорганизм, весьма специфичны для каждой группы антибиотиков. Частота возникновения побочных эффектов и степень их проявления зависят от
величины дозы, длительности применения антибиотика
и путей его введения. Например, аМUliогЛU1Созиды вы зывают вестибулярные нарушения и снижение слуха,
хлорамфенu1СОЛ - угнетение кроветворения, тетраци1С
ЛUНЫ и эрuтРОМUЦUli - поражения печени.
Механизм действия антибиотиков
По клиническому применению антибиотики приня то разделять на основные, или антибиотики выбора, и резервные антибиотики.
Основные, или антибиотики выбора, это те пре
параты, которые имеют оптимальное соотношение рис
ка и пользы, и с которых начинают лечен~е до опреде
ления чувствительности к ним микроорганизмов, выз
вавших заболевание.
Резервные антибиотики применяются в случае ус тойчивости микроорганизмов к основным антибиоти
кам или при непереносимости макроорганизмом основ
ных антибиотиков. Резервные антибиотики обычно об
ладают меньшей ю(тивностью, у них более выражены
побочные эффекты, они обладают большей токсичнос
тью и к ним быстро развивается резистентность.
Антибиотики |
21 |
|
|
|
|
ПО степени значимости в терапии бактериальных
инфекций антибиотики делятся на антибиотики 1, 11, ПI, IV поколениЙ. Поколения антибиотиков разли чаютСЯ между собой по величине относительного ко
эффициента эффективности воздействия на бактери
альные клетки. Обычно в клинической практике срок появления антибиотиков нового класса составляет 1О лет. В первую очередь это связано с тем, что за это время вырабатываются устойчивые штаммы микро организмов к старым антибиотикам. Однако такое раз деление антибиотиков на поколения не всегда связа
но со сроками внедрения в практику новых препара
тов соответствующей группы. Так, классификация це
фаЛОСnОРИliов построена на спектре антибактериаль ного действия, а появление нового поколения связы
вают с новым спектром их антибактериальной актив
ности.
На клеточном уровне действие антибиотика может быть (рис. 1):
бактериостатическим, когда антибиотик блоки
рует репликацию и деление клеток и не вызыва
ет их гибели. Клетки сохраняют способность к росту и размножению, если удаляется антибио
тик;
бактерицидным, когда в присутствии антибио
тика клетка гибнет.
Антибиотик оказывает бактерицидный эффект, так
как он взаимодействует с субклеточными структура ми, необратимо нарушая их целостность или функции.
При этом антибиотик из-за высокого сродства связы
вается с ферментом или клеточными структурами, не
обходимыми для поддержания жизнеспособности клет
ки, практически необратимо.
Антибиотики, обладающие бактериостатическим
действием, взаимодействуют с субклеточными струк
турами, на которые они влияют с меньшим эффектом,
22 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
@~gQ.§Э
1 |
Через несколько дней |
1 |
~ |
||
Без антибиотика |
Бактериостатический |
Бактерицидный |
|
антибиотик |
антибиотик |
Рис. 1. Действие антибиотиков in vitro
так что комплекс антибиотика с этой структурой дис социирует, и последняя вновь становиться активной.
:Клеточная стенка у большинства бактериальных
клеток тонкая, эластичная, ригидная, защищает мик
робную клетку от внешних воздействий и определяет форму микроорганизма. Одновременно клеточная стен ка поддерживает постоянство внутренней среды и за
щищает клетку от разрушения при высоком внутри
клеточном осмотическом давлении. Через клеточную
стенку происходит транспорт питательных веществ в
клетку и выделение метаболитов. Структура и состав
элементов клеточной стенки определяет способность
воспринимать определенные красители, что позволи
ло дифференцировать микроорганизмы на грамполо
жительные играмотрицательные.
Основным компонентом клеточной стенки.бактериЙ является пептидогликан. Пептидогликана значитель но больше в грамположительных бактериях (до 40 сло ев), в то время как у грамотрицательных бактерий всего 1-2 слоя. В состав пептидогликана входят N-ацетилг люкозамин и N -ацетилмурамовая кислота. Пептидог
ликаны состоят из двух мономерных цепочек: ацетил
мурамовой кислоты (М) и ацетилглюкозамина (G), рас-
Антибиотики |
23 |
|
|
|
|
положенных поочередно и соединенных гликозидны
ми связями. Цепи соединены между собой четыреха минокислотными пептидами. Пептиды ответвляются
от остатков ацетилмурамовой кислоты и образуют трех
мерную структуру. Помимо трехмерной пептидогли
кановой сети, состоящей из гликопептидов и муреина, в клеточной стенке имеются и другие полимеры (по
лисахариды, липопротеины и т.д.).
Грамположительные микроорганизмы имеют не
сложную, но мощную клеточную стенку, состоящую из
множества слоев пептидогликана, белка и тейхоевых
кислот. Мембранные тейхоевые кислоты представлены
цепями из чередующихся остатков глицерина или риби
та и фосфатов.
у грамотрицательных бактерий клеточная стенка
тоньше, чем у грамположительных, но гораздо слож
нее. Она состоит из нескольких слоев. Внутренний слой
образован пептидогликаном и не имеет тейхоевой кис
лоты, отдален от плазматической мембраны периплаз
матическим пространством, в котором функционируют
некоторые ферменты. Снаружи от пептидогликанового
слоя расположена наружная мембрана, представляющая
собой двойной слой липополисахарида, дающий начало
структуре, сходной с плазматической мембраной. Слои пересекаются молекулами белков, некоторые из них
выполняют транспортные функции. Наружную поверх
ность клеточный мембраны покрывает сложный липо полисахаридный слой. В стенке клеточной мебраны на ходятся ферменты, принимающие участие в ее синтезе:
трансгидроксилаза и транспептидаза.
По механизму действия антибиотики делят на
(рис. 2):
ингибиторы синтеза компонентов микробной стен
ки или активаторы разрушающих ее ферментов (бак терицидные) - nенuцuллuны, цефалосnорuны, .монобак mа.мы, карбаnене.мы;
24 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
i Пенициллин |
I |
6анкомицин i |
|
i Цефалоспорин i |
|||
|
f.~:.-.. |
·.·.~.·.·....... |
·.·.•.•~··-·.-i..•··.•·· |
Клеточная
мембрана
стенка
::~::::]]~:~;
:: :::::::::--..,;;;ТТ:;7777~~1-~--,:::::t:=::::::::~4:;:4#Щ{}
.....;? ·••.•••••.·••.•··••••.••·•••.••·•••••.•f#~ф;lJ~:.·r~~ikиlinй~.·I.)1
I ДМИНОГЛИКО3ИДЫI
'Макролиды
1.~_~!i_в.~~_~_ц_~~~__
Рис 2. Механизм действия антибиотиков на микробную клетку
нарушающие структуру и функцию цитоплазмати
ческих мембран (бактерицидные): nОЛUМUКСU7-lЫ, nолu
еН0вые антибиотики;
ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимера зы (бактерицидные): рuфаМUЦU7-lЫ, грuзеофульвU7-l;
ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: бак терицидные - aMU7-l0глuкозuды; бактериостатические -
хлорамфе7-lUКОЛ, тетраЦUКЛU7-l, фузuдU7-l, ЛU7-lКОМUЦU7-l,
макролuды.
Ингибиторы синтеза клеточной стенки
Эти ингибиторы делятся на два класса:
ингибиторы синтеза пептидогликана;
ингибиторы синтеза сборки других компонентов клеточной стенки.
Механизм действия связан с подавлением синтеза или сборки липопротеида наружной мембраны грамот рицательных бактерий.
Ингибиторы синтеза пептидогликана действуют следующим образом:
1) на образование основных компонентов, из ROTO- рых строится клеточная стенка (цuклосеРU7-l);
Антибиотики |
25 |
~-------------------------------- |
~ |
2) блокируют образование димеров и их перенос к
растУЩИМ цепям пептидогликана (ванкомицип);
3) ингибируют образование сшивок (ne7-lUЦUЛЛU7-lЫ, цефаЛОСnОРU7-lЫ, МО7-l0бактамы).
Несмотря на различие в механизме действия, у ин
гибиторов синтеза клеточной стенки есть и общие свой
ства:
препараты обладают бактерицидным действием;
не действуют на покоящиеся клетки;
не действуют на бактерии, утратившие клеточную
стенку.
Ингибиторы транскрипции и репликации
Синтез нуклеиновых кислот условно делят на два
этапа:
1. Синтез предшественников нуклеотидов и де
зоксинуклеотидов из промежуточных продуктов
метаболизма.
2. Ферментативная полимеризация нуклеотидов
собразованием макромолекул.
всинтезе ДНК и РНК принимают участие ДНК
зависимая АТФ-аза, гираза, специфическая РНК-по лимераза, репликативная ДНК-полимераза, РНК-аза,
лигаза.
Антибиотики, блокирующие реПЛИRацию и транс-
крипцию, делятся на три группы:
-ингибиторы синтеза предшественников;
-ингибиторы полимеризации;
-ингибиторы матричной функции ДНК
Ингибиторы синтеза предшественников (антиме
таболиты) - это группа природных и синтетических
веществ, которая весьма гетерогенна как по своему хи мическому строению, так и по механизмам действия,
НО характерной их особенностью является то, что по CTPYRType они часто сходны с природными метаболи-
26 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболевани.Е, А~н~т;.:.и.:.б;.:.ио.:.т_и_к_и___________________--=2:...:.7
тами, аналогами которых их считают, и взаимодей, ствия цuклосерuна связывают с подавлением образо
ствуют с ферментами, узнающими в норме природны:ij БанИЯ пептидогликана как аналога аЛЕшина.
метаболит, или исключают взаимодействие фермеНТq |
Ингибиторы матричной функции ДИК связывают |
с природным метаболитом. |
сЯ с нуклеиновой кислотой самых разных клеток (бак- |
Степень ингибирования зависит от отношения кон. терий, грибов, Высших организмов), что приводит к
центрации аналога и природного метаболита. Этот тип угнетению синтеза не только ДИК, но и РНК. Такое ингибирования называют конкурентным. Описано МНО. неспецифическое действие приводит к подавлеIIИЮ ро
го химиотерапевтических средств, в том числе и анти, ста любых клетOl~, в которые эти антибиотики способ
биотиков, которые влияют на синтез промежуточны~ ны проникать. Рубомuцuн и адриамицин способны метаболитов (ингибируют синтез нуклеиновых кислот), встраиваться между парами двойной спирали ДИЕ и аминокислот (блокируют синтез пентапептида пепти, стабилизируют ее. Миmомицин ковалентно связыва
доглакана, синтез или фиксацию фолиевой кислоты) ется с ДИК, сшивает цепи молекул и препятствует их
и механизмы транспорта. Так, антибиотик хлодаЦU/i разделению. Акmиномицин D обратимо внедряется является конкурентом асnарагиновой кuслоты, а шов· между двумя цепочками ДНК, образуя с ней некова
аомицин является аналогом уриаина. Механизм дейлеНТRые соединения, препятствует перемещенИIО РНК-
полимеразы вдоль ДИК-матрицы и, следовательно, по-
давляет синтез РИК.
Ингибиторы полимеразной реакции обладают изби рательным действием и блокируют только синтез РНК в
|
М·РНК |
|
растущих клетках. Они способны подавлять рост бакте |
|
|
|
|
|
•• ~~P'Ц~"'''''Ы |
|
риальных клеток или только клеток макроорганизма. |
Рибосома |
|
Однако временная остановка синтеза РИК не является |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
~-\ Аммно"мслоты |
ХnораМфени",j гибельной для клеток, поэтому считается, что такие ан |
|
|
-~ |
||
|
|
тибиотики обладают бактериостатическим действием. Ме |
|
|
~ |
|
ханизм действия рuфамuцинов, толunомициnов, гало |
|
Аминогликозид |
|
мициnов и стрептомицина связан с ингибированием |
|
|
|
|
|
|
|
ДИК-зависимой РНК полимеразы, что позволяет их от |
|
|
|
нести R бактериостатичеСRИМ антиБИОТИRам. |
|
+- Эритромицин fJ?,t&I~ |
|
Иnгибиторы синтеза белка |
|
|
Антибиотики, подавляющие синтез белка, состав- |
|
|
|
"~o |
ляют большую группу лекарственных веществ, исполь- |
~
АминогnикозиР зуемыx в медицинской практике. 'Условно их делят на
четыре подгруппы в соответствии с тем, на какую ста Дию синтеза они действуют (рис. 3):
Рис.3. Механизм действия ингибиторов синтеза белка |
1. Ингибиторы активации аминокислот и реакции |
|
переноса (в клинике эта подгруппа не применяется). |
||
|
28 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболевани~ |
Антибиотики |
29 |
|
|
~--------------------------------~ |
|
2. |
Ингибиторы функций малых субчастиц рибосоl'Т |
кулярную структуру клеточной мембраны и высвобож- |
|
(308). |
дающие внутриклеточные вещества, вызыi:ающиеe ано- |
||
3. |
Ингибиторы функции больших субчастиц рибо- |
мальное накопление ионов внутри клетки. |
|
сом (508). |
Основной механизм действия антибиотиков, нару- |
||
4. |
Ингибиторы внерибосомальных факторов. |
wающих структуру клеточной мембраны, связывают с |
|
Антибиотики, взаимодействующие с 308-субчасти- наличием липофильных и гидрофильных участков в |
|||
цами рибосом, подавляют инициацию синтеза белка, |
их химической формуле. Эти антибиотики способны |
||
блокируя акцепторный участок. К ним относятся ами- |
встраиваться между липидами и белками мембранных |
||
ногЛU1Созиды, тетраци1СЛИНЫ. |
структур и при этом необратимо изменяют их (поли- |
||
Функция 508-субчастицы рибосом сводится к слеМU1ССИН, 1Солистин, ЦИР1СУЛUН). |
|
||
дующему: она участвует в образовании пептидной свя- |
Другой механизм действия связан со способностью |
зи, предоставляя участок для связывания пептидил-т- антибиотиков полиеновой структуры связываться со РНК. После образования пептидной связи акцепторстеринами клеточных мембран (нистатин, амфоте
ный участок освобождается и с ним связывается слеРUЦИН В) и вызывать необратимые изменения в струк
дующая т-РНК. К ингибиторам функции 50S-субчас- туре клеточных мембран.
тиц относятся следующие антибиотики: nуромuцин, |
Линейные пептидные антибиотики грамицидИliЫ и |
ма1Сролиды, хлорамфени1СОЛ, ЛИН1СОМИЦИН, 1Слиндамu- |
циклический пеI1ТИДНЫЙ антибиотик аламетицин спо |
ЦИН. |
собны включаться в структуру клеточной мембраны и |
Ингибиторы внерибосомальных факторов нарушаприводят к выходу катионов из клетки, что и обуслов ют функционирование растворимых факторов элонливает гибель микроорганизмов.
гации (EF-G, EF-2, EF-Tu), принимающих участие в
синтезе белка. Стероидный антибиотик фузидиевая |
Классификация антибиотиков |
1Сислота нарушает функционирование фактора EF-G |
|
и EF-2, а 1СИРОМИЦИНЫ подавляют процесс элонгации, |
в настоящее время, согласно литературным данным, |
связываясь с фактором EF-Tu. |
нет единой общепринятой классификации антибиоти |
|
ков. На наш взгляд, необходимо базироваться на клас- |
Ингибиторы функционирования |
СИческой отечественной литературе и мнении крупней- |
клеточных мембран |
тих ученых в области антибиотикотерапии. Поэтому |
Мембраны всех живых клеток от бактерий и дО ЖI1- В основу предлагаемой классификации была взята клас
вотных клеток состоят из сходных компонентов. ИсСиФикация антибиотиков по С.М.Навашину, И.П.Фо
ключением являются клеточные мембраны бактериii, |
миной (1982) с дополнениями. |
в которых отсутствуют стерины. Мембраны грибов и |
По спектру антибактериального действия антибио- |
растений содержат зимостерин и эргостерин, а мембтики делятся на: |
|
раны млекопитающих содержат холестерин. |
1) антибиотики узкого спектра действия: |
Антибиотики, действие которых направлено на клР- |
- угнетающие грамположительные бактерии и |
точные мембраны, делятся на нарушающие надмоле- |
грамотрицательные кокки: соли бензилnеницил- |
зо Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
лина, бициллины, 01<сациллин, МЛ1<ролиды, лин- 1<омицин, фузидин, ваН1<омицин, ристомицин, це
фалоспорины [-го nО1<оления;
- угнетающие грамотрицательные бактерии: nо
лими1<сины, азтреонам, цефалосnорины ПI-го и lV-zо nО1<оленuй;
2) на антибиотики широкого спектра действия, ко торые действуют одновременно на грамположительные
и грамотрицательные микроорганизмы: амnuцuллuн,
1<арбенuцuллuн, цефалосnорины П-го nО1<оления, хло рамфени1<ОЛ, тетраЦU1<лины, аминогЛU1<озиды, рифа
мицины, имиnенем.
Наиболее удобная для пользования и общеприня тая классификация антибиотиков построена по хими
ческому строению:
1. ~-лактамные А. Пеuuцuллuuы
1. Природные пенициллины: бензилnенициллин на
триевая и 1<алиевая соли, феНО1<симетилnенициллин,
бснзатина-бензилnснициллин (бициллин [), бициллин V. 2. Полусинтетические пенициллины:
а) пенициллиназоустойчивые с преимущественной
активностью в отношении грамположительных мик
роорганизмов и некоторых грамотрицательных кокков:
01<сациллин,ди1<ЛО1<сациллин,ФЛУ1<ЛО1<сациллин,1<ЛО1<
сациллин, нафциллин;
б) широкого спектра действия:
- активные в отношении большинства грамотри
цательных (кроме синегнойной палочки) и грампо ложительных (за исключением пенициллиназообра
зующих) микроорганизмов: амnициллин, аМО1<сицил
лин, nивамnициллин;
- активные в отношении синегнойной палочки и дру гих грамотрицательных бактерий: карбенициллин, nи
nерациллин, ти1<арцuллuн, азлоциллин, мезлоцuллин;
Антибиотики |
З1 |
|
|
|
|
- с преимущественной активностью в отношении
грамотрицательных бактерий: мециллuнам, nuвмецил динам, ацидоциллин.
3. :Комбинированные препараты пенициллинов с ин
гибиторами ~-лактамаз: аугментин, тиментин, уна
зин и др.
Б. Цефалосnорuuы
-первого поколения (1-й генерации), высокоактив ные против грамположительных кокков (цефалотин,
цефадРО1<сил, цефазолин, цефрадuн, цефале1<син);
-второго поколения (2-й генерации) - широкого
спектра действия, высокоактивны против грамположи
тельных кокков кишечной палочки, менее активны
против грамположительных анаэробов (цефамандол, це
ФУРО1<сим, цефа1<JlОР, цефметазол, цефоницид, цефо
ранид, цефотета1-l, цефО1<ситин, цефnрозил, цефnодО1<
сим, лора1<арбеф); - третьего поколения (3-й генерации) - высокоак
тивны против грамотрицательных аэробов и менее ак тивны против грамположительных анаэробов (цефта
зидим, цефтриа1<СОН, цефота1<сим, цефтиЗО1<сим, це
фU1<сим);
-четвертого поколения (4-й генерации) - высоко
активные против грамположительных кокков, энтеро
бактера и синегнойной палочки (цефаnеразон, цефеnим,
цефnиром).
В. Моuоба1<mамы: азтреонам.
г. Карбаnеuемы: имиnенем-циластатин, меропе
нем.
п. Макролиды и азалиды (14-членные, 15-член ные, 16-членные)
-природные - эритромицин, сnирамицин, джоза мицип, олеа1-lдомицин, 1<итасамицин, йозамицин;
-полусинтетические - диритромицин, РО1<стит
ромицин,азитромицин,сnирамицин,1<ларитромицин,
миде1<амицин.
32 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
111. Аминогликозиды (аминоциклитолы)
-первого поколения: стреnтомицин, мономицин,
канамицин, неомицин, фрамuцетuн;
- второго поколения: гентамицин, тобрамuцuн, си
зомuцuн, а.7I1,икацин, нетuлмuцuн, сnектиномицин.
IV. Хлорамфеникол: левомuцетuна сукцинат, син-
томицин.
V. Тетрациклины
-природные - тетрацuклuн, оксumетрацuклuн;
-полусинтетические - метацuклuн, дОКСUЦUКЛUll,
МU1l0ЦUКЛUН.
VI. Антибиотики пептидного строения
-полипептиды - nолuмuксuны В, Е, М;
-гликопептиды - бацuтрацuн, ваllкомиЦИll, тей-
коnланuн.
VII. Антибиотики разного химического строения:
фузuдUН-llатрuя, ЛUllкозаМUllЫ (ЛUНКОМUЦUll, клuнда
миЦИll), фОСфОМUЦUll, фузафунжuн.
VIII. Антибиотики полиеновой (1lистатин, амфо
терици1l В, амфоглюкамuн) и неполиеновой (грuзео
фульвUll) структуры.
IX. Рифамицины (ансамицины) - рuфаМUЦUll, ри фаМnUЦUll, рuфак.
В Приложении (табл. 1) приведены все основные
группы антибиотиков, применяемых в лечебной прак
тике бактериальных инфекций.
Пенициллины
Естественный пенициллин является антибиотиком, продуцируемым различными видами плесневого гриб
ка Penicillium notatum. Впервые пенициллин в чистом
виде и в небольшом количестве был получен в 1929 го
ду А. Флемингом. Он же провел первые успешные опы·
ты по лечению инфицированных ран примочками ш
фильтрата питательной среды, на которую накладыва·
Антибиотики |
33 |
лась плесень. А.Флеминг не смог по до~тоинству оце нить собственное открытие. В 1940 году H.Florey и E.Chain и их ассистенты смогли выделить значитель
ные количества первого пенициллина и назвали его
nеНUЦUЛЛU1l0М G (беllзuлnеllUЦUЛЛU1l0М С). В СССР
разработку и внедрение пенициллина как лекарствен ного препарата связывают с работами З.В. Ермольевой и Т.И.БалезиноЙ (1942-1944). Уже к 1949 году нели митированные количества пенициллина были доступ
ны для клинического применения.
Однако имеются литературные указания на то, что ацтеки еще в глубокой древности с большим успехом
использовали лекарство универсального действия под
'названием «кузкум» при лечении самых опасных за
болеваний у женщин и ранений у воинов. Изготавли
вали это лекарство из синей плесени, выращиваемой
на размоченных лепешках из кукурузной муки. Это
был, условно говоря, пенициллин.
:Кроме приведенной выше классификации пеницил
линов существуют и другие, основанные на спектре ан
тимикробной активности пенициллинов и на их гене
рациях.
По спектру антимикробной активности пеницил
лины делят на следующие группы:
1. БеllзuлnеllUЦUЛЛUll и его аналог бициллин V вы
сокоактивны против чувствительных штаммов грам
положительных кокков, но они разрушаются пеницил
линазой. Неэффективны против большинства штаммов
золотистого стафилококка.
2. Пенициллиназорезистентные пенициллины (ме
тuцuллuн, llафЦUЛЛUll, оксацuллuн, клоксаЦUЛЛUll,
дuклоксаЦUЛЛUll) - обладают менее сильной антибак териальной активностью против микроорганизмов, ко
торые чувствительны к бензилпенициллину, но они
эффективны против пенициллиназопродуцирующих
стафилококков.
2. Зак 301
34Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
3.АМnUЦUЛЛUll, амоксuцuллun, бакамnunициллиn
идругие антибиотики группы пенициллинов, облада
ющие широкой активностью против микроорганизмов, которые чувствительны к бензилпенициллину, но не эффективны против пенициллиназопродуцирующего
золотистого стафилококка.
4.Карбеnициллин, его инданильный аналог (кар бенициллин индалил) и mикарциллин: высокоак
тивны против Pseudomonas, Klebsiella и некоторых
других штаммов грамотрицательных микроорганиз
мов.
5. Другие пенициллины широкого спектра действия,
включая мезлоциллин, nиnерациллин, высокоактивные
против Pseudomonas, Klebsiella и против определенных
грамотрицательных микроорганизмов
По генерациям пенициллины делятся на:
-природные (бензилnенициллин, бициллины);
-полусинтетические, действующие преимуще-
ственно на грамположительные бактерии и неко
торые грамотрицательные дикокки (О1Ссациллин, 1Слоксациллин и др.);
-активные в отношении большинства грамполо жительных и грамотрицательных бактерий (амnи циллuн, амоксицuллuн, 1Сарбенuцuллин и др.);
-влияющие, главным образом, на грамотрица
тельную флору (уреидопенициллины - азлоцuл
лин, мезлоциллuн).
По химическому строению все пенициллины сход
ны между собой. ИХ основу составляет 6-аминопени
циллановая кислота, сложное гетероциклическое со
единение, состоящее из бета-лактамного и тиазолино вого кольца. Друг от друга пенициллины отличаются
характером радикала, который определяет фармако
логичеСI~УЮ и антибактериальную активность.
Антибиотики |
35 |
Клиническое применение
Анализ более чем 50-летного опыта клинического
применения беnзuлnеНUlfuллunа и фундаментальные
исследования по механизму и особенностям антимик робного эффекта, фармакокинетическим характерис
тикам, данные о частоте побочных реакций позволяют и в настоящее время считать его лучшим антибиоти ком. Бензилпенициллин является наименее токсичным из химиотерапевтических препаратов, обладает высо кой активностью, хорошо переносится больными при различных методах введения и в условиях длительной терапии. К нему медленно развивается привыкание, поэтому он один из наиболее широко применяемых антибиотиков. Следует отметить, что бензилпеницил
лин в условиях чувствительной к нему микрофлоры
превосходит полусинтетические пенициллины по ак
ТИВНОСТи и надежности, к тому же он значительно де
шевле. Однако у пенициллина имеется и ряд недостат
ков. К их числу относят: относительно узкий спектр антимикробной активности, направленный преимуще
ственно против грамположительных микроорганизмов,
быстрое выведение антибиотика из организма, разру шение под действием соляной кислоты, распростране
ние устойчивых штаммов стафилококков и его разру
шение под влиянием бактериальных ферментов: бета лактамаз (пенициллиназ) и пенициламиноамидаз.
Бензилпенициллин оказывает бактерицидное дей ствие. Механизм его действия связывают с блокадой образования клеточной стенки, что превращает мик робы в протопласты. Пенициллин специфически ин
гибирует фермент транспептидазу, принимающий уча
стие в образовании пептидогликана муреина - основ
ного полимера клеточной стенки. Пептидогликан со
стоит из основной гликановой цепочки, которая в сво
ей структуре содержит 2-аминосахара. В биосинтезе
пептидогликана принимает участие около 30-ти бак-
2*
36 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
териальных ферментов. Весь синтез бактериальной
стею·,и проходит в три стадии. Бензилпенициллин тор мозит последнюю стадию биосинтеза пептидогликана,
нарушая образование пептидных поперечных связей
между цепями муреина, и в результате происходит
лизис бактериальной стенки под влиянием аутолити ческих гидролаз бактерии. В связи с этим пеницилли ны активны лишь в период роста бактерий.
Бензилпенициллин является средством выбора при
инфекциях, вызванных пневмококками, стрептокок
ками, менингококками, стафилококками, гонококка
ми и спирохетами. Применяется бензилпенициллин при сепсисе, карбункулезе, флегмонах, абсцессах, пе
ритонитах, пневмониях, при разных формах ангин, менингите, рожистом воспалении, газовой гангрене,
цистите, пиелонефрите, гонорее, сифилисе. Наиболее
распространенным способом введения пенициллина
является внутримышечный. При введении внутримы шечно хорошо растворимых в воде солей бензилпени циллина - натриевой или калиевой максимальная кон центрация антибиотика в крови обнаруживается
через 15-30 минут, а эффективная удерживается в течение 3-4 часов. Увеличение вводимой дозы в не
сколько раз мало сказывается на времени сохранения
химиотерапевтической концентрации в крови и тка
нях.
Препарат хорошо накапливается в печени, почках, легких, тонком кишечнике, желчи. Быстрее пеницил
лин проникает в ткани при воспалительном процес
се. Пенициллин плохо проникает через гематоэнце
фалический барьер, однако при воспалении мозговых
оболочек проницаемость этого барьера для пеницил лина резко повышается. Плацентарный барьер для пе
нициллина становится непреодолимым во второй по
ловине беременности. Выводится пенициллин преиму
IЦecTBeHHo почками с мочой и частично печенью с
Антибиотики |
37 |
|
- |
Вводят пенициллин 5-6 раз в сутки.. Для эндолюм |
бальНОГО введения используют только натриевую соль бензилпенициллина. Пенициллины, применяемые эн
терально, вводятся за 1 час или через 1-2 часа после
приема пищи, что снижает их инактивацию. Для по
вышения уровня пенициллинов и снижения их инак
тивации назначается nробенuцuд в дозе 0,5 г. Этот пре
парат дает возможность сохранять нужную концент
рацию антибиотика до 6-ти часов.
Пероральное введение фено"сuмеmuлnенuцuллuна
возможно при нетяжелых инфекциях дыхательного
тракта или фарингитах, отитах, синуситах у детей в
дозе 1-4 г.
Бензаmuна-nенuцuллuн вводится внутривенно в дозе 1,2 млн. ЕД при лечении гемолитических стрептокок ковых фарингитов. Единственная инъекция внутримы
шечно в дозе 1,2 млн. ЕД каждые 3-4 недели обладает профилактическим действием против реинфекции бета гемолитическим стрептококком. Доза 2,4 млн. ЕД внут
римышечно весьма эффективно применяется при ле
чении раннего и латентного сифилиса.
Бензuлnенuцuллuн nро"аин действуют от 10-ти до
12-ти часов, используется при лечении неосложнен
ной пневмококковой пневмонии.
Бuцuллuн-l является дибензилэтилендиаминовой со
лью бензилпенициллина, оказывает противомикробное
действие в течение 7-14 дней. Из-за медленного вса
сывания его действие начинается только через 1-2 дня
после введения.
Бuцuллuн-5 состоит из бензилпенициллин прокаи
на и бициллина-1 в соотношении 1:4. Препарат эф
фективен в течение четырех недель.
Полусинтетические пенициллины
Эти препараты, в отличие от биосинтетических пе
желчью. |
нициллинов, обладают следующими свойствами: |
|