6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (52)
.pdf1, 2009 |
|
|
Лекции и обзоры |
||
|
|
|
|
|
|
последнем исследовании использовались толь- |
ентов). Эффективность лечения оценивалась с |
||||
ко от пациентов с прекоровой мутацией HBV |
помощью такого статистического показателя, как |
||||
(HBeAg-негативные, HBV ДНК-позитивные), |
отношение шансов (odds ratio). По результатам |
||||
при этом хорошо известно, что именно HBeAg |
мета-анализа на момент окончания 6-месячного |
||||
ответственен за иммунотолерантность и анергию |
курса терапии отношение шансов (95% довери- |
||||
Т-клеток. Следовательно, прекоровые мутации |
тельный интервал) по вирусологическому, биохи- |
||||
могут иметь определенное влияние на синтез |
мическому и полному ответу (сочетание биохими- |
||||
ИЛ-10, хотя для подтверждения этой гипотезы |
ческого и вирусологического ответов) было выше |
||||
требуются дальнейшие исследования. |
на фоне лечения тимозином альфа-1 в сравнении |
||||
E. Loggi и соавт. установили также, что у паци- |
с ИФН. Показатели составили 0,62 (0,35, 1,10); |
||||
ентов с инфекцией HBV продукция ИЛ-4 моно- |
0,60 (0,34, 1,05) и 0,54 (0,30, 0,97) соответст- |
||||
нуклеарными клетками периферической крови не |
венно. На момент окончания периода наблю- |
||||
модифицируется различными экспериментальны- |
дения прослеживалась аналогичная тенденция. |
||||
ми условиями в сравнении с исходными значе- |
Отношение шансов составило 3,47 (2,05, 6,71); |
||||
ниями. Тем не менее, воздействие ИФН-α заметно |
3,1 (1,74, 5,62) и 2,69 (1,47, 4,91). Следовательно, |
||||
усиливает синтез ИЛ-10, между тем как тимозин |
эффективность тимозина альфа-1 увеличивается с |
||||
альфа-1 индуцирует его значительное снижение в |
течением времени и более заметна к окончанию |
||||
сравнении с исходным уровнем. Инкубация кле- |
периода наблюдения за пациентами после завер- |
||||
ток с комбинацией тимозина альфа-1 и ИФН-α |
шения терапии. В трех из четырех исследований |
||||
способна полностью изменить ИФН-индуциро- |
анализировались пациенты с HBeAg-негативным |
||||
ванное повышение ИЛ-10. И наконец, в исследо- |
ХГВ, поэтому полученные результаты более при- |
||||
вании E. Loggi и соавт. утверждается, что тимо- |
менимы именно к этому варианту течения хрони- |
||||
зин альфа-1 увеличивает синтез ИФН-индуциро- |
ческой инфекции [8]. |
|
|
||
ванного антивирусного белка 2′,5′-ОАС. Таким |
Проведено |
рандомизированное |
контролируе- |
||
образом, комбинация тимозина альфа-1 и ИФН-α |
мое исследование с участием 96 пациентов с |
||||
индуцирует значительное увеличение содержания |
HBeAg-поз т вным ХГВ, которым проводилось |
||||
ИЛ-2 и блокирует вызываемое ИФН-α повы- |
лечение л мфобластоидным ИФН в дозе 5 млн |
||||
шение уровня ИЛ-10, что может быть успешно |
МЕ в комб нации с тимозином альфа-1 в дозе |
||||
использовано в лечении ХГВ. |
1,6 мг 3 раза в неделю; группа сравнения получа- |
||||
Тимозин альфа-1 в лечении хронического |
ла монотерапию лимфобластоидным ИФН (5 млн |
||||
- |
МЕ). Длительность курса составила 24 нед. |
||||
гепатита В. Этой проблеме было посвящено |
|||||
несколько исследований. В одном из них пре- |
Исчезновение HBeAg зарегистрировано в 45,8 |
||||
парат назначался в дозе 1,6 мг 2 раза вВестинеделю 28% случаев соответственно через 1 год после |
|||||
в течение 6 и 12 мес. Полный ответ, который |
окончания терапии (р=0,067). Достоверных раз- |
||||
определялся нормализацией АлАТМ, отсутствием |
личий в уровне сероконверсии HBeAg (43,8 и |
||||
HBV ДНК методом гибридизации и отсутствием |
28%, р=0,104) и нормализации уровня АлАТ |
||||
HBeAg в течение 12 мес после окончания лече- |
(56,3 и 53%, р=0,982) в эти сроки выявлено не |
||||
ния, встречался соответственно у 40–45% и у 32% |
было. Исследование эффективности тимозина |
||||
пролеченных пациентов с HBeAg-позитивным |
альфа-1 при лечении китайских пациентов с |
||||
гепатитом В. Больные с генотипом В отвечали |
HBeAg-негативным ХГВ (1,6 мг 2 раза в неделю |
||||
на лечение лучше, чем с генотипом С (52 и 24%, |
в течение 6 мес) показало наличие у 11 (42,3%) из |
||||
р=0,036) [7]. |
26 больных по истечении указанного срока полно- |
||||
Другое исследование с участием 316 японских |
го ответа (нормализация АлАТ и отсутствие HBV |
||||
пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ, получав- |
ДНК), установленного методом ПЦР. Главными |
||||
ших 0,8 мг или 1,6 мг тимозина альфа-1 в режиме |
преимуществами лечения тимозином альфа-1 слу- |
||||
6 раз в неделю в течение первых 2 нед, а затем |
жат фиксированная длительность курса и мини- |
||||
2 раза в неделю в течение последующих 22 нед |
мальное количество побочных эффектов [7]. |
||||
терапии, показало сероконверсию HBeAg в 18,8 |
На основании проведенных |
исследований |
|||
и 21,5% случаев (0,8 или 1,6 мг) соответственно. |
Азиатско-тихоокеанская ассоциация по изуче- |
||||
В данном исследовании среди лиц с серокон- |
нию печени (APASL) включила тимозин альфа-1 |
||||
версией HBeAg (21,5%) генотип С имели 95% |
в перечень |
иммуномодулирующих |
препаратов |
||
пациентов. Эти результаты сходны с показателя- |
для лечения ХГВ помимо стандартного и пеги- |
||||
ми исследования, выполненного на Тайване, где |
лированного интерферона α. В результате были |
||||
многие больные с сероконверсией HBeAg (24%) |
сформулированы рекомендации по |
применению |
|||
также имели генотип С [7]. |
иммуномодулирующей терапии при хроническом |
||||
Опубликованы результаты мета-анализа 4 ран- |
гепатите В, часть которых приводится ниже [7]. |
||||
домизированных контролируемых исследований, |
1. HBeAg-позитивный хронический гепатит В |
||||
в которых сравнивалась эффективность тимозина |
Полный курс лечения стандартным интерфе- |
||||
альфа-1 и ИФН в лечении ХГВ (всего 199 паци- |
роном α, пегилированным интерфероном α или |
31
Лекции и обзоры |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1, 2009 |
тимозином альфа-1 рекомендован пациентам с |
как ранний вирусологический ответ (12-я неделя). |
|||||||||
сывороточным уровнем |
HBV ДНК |
> 20 000 |
В конце лечения (48-я неделя) или в конце перио- |
|||||||
МЕ/мл и АлАТ > 2–10×ВЛН (верхний лимит |
да наблюдения (72-я неделя) вирусологический |
|||||||||
нормы). |
|
|
ответ соответствовал неопределяемой в сыворотке |
|||||||
Дозы и длительность применения: |
|
крови HCV РНК (< 600 МЕ/мл). Полный курс |
||||||||
· ИФН-α в дозе 5 млн МЕ ежедневно или |
лечения, включая 24-недельный период наблюде- |
|||||||||
10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–6 мес. |
ния, завершили 38 пациентов. |
|
|
|||||||
Минимальная доза 5 млн MЕ 3 раза в неделю |
Ранний вирусологический ответ, характери- |
|||||||||
может быть использована у пациентов азиатского |
зующийся как негативный тест на HCV РНК |
|||||||||
происхождения. |
|
|
через 12 нед терапии, наблюдался в 52,5% случа- |
|||||||
· Пег-ИФН-α-2а 180 мкг еженедельно или |
ев, снижение HCV РНК > 2 log10 на 12-й неде- |
|||||||||
Пег-ИФН-α-2b 1,5 мкг на 1 кг массы тела ежене- |
ле – |
в 57,5%. |
|
На |
момент окончания лечения |
|||||
дельно в течение 6–12 мес. |
|
вирусологический ответ был получен у 52,6% |
||||||||
· Тимозин альфа-1 1,6 мг 2 раза в неделю в |
пациентов, а к 72-й неделе (устойчивый вирусо- |
|||||||||
течение 6 мес. |
|
|
логический ответ) – у 21,1% (рис. 1). Тимозин |
|||||||
2. HBeAg-негативный хронический гепатит В |
альфа-1 всеми больными переносился хорошо, |
|||||||||
Полный курс лечения стандартным интерфе- |
уменьшения дозы не требовалось, побочных |
|||||||||
роном α, пегилированным интерфероном α или |
эффектов не зарегистрировано. |
|
|
|||||||
тимозином альфа-1 рекомендован пациентам с |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
сывороточным уровнем |
HBV ДНК |
> 20 000 |
|
% |
|
|
|
|
|
|
МЕ/мл и АлАТ > 2–10×ВЛН, или HBV ДНК > |
|
30 |
Все пациенты |
1 й генотип |
||||||
|
|
|||||||||
2000 МЕ/мл с выраженными гистологическими |
РНК |
25 |
|
|
|
|
|
|
||
изменениями в печени. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HCV |
20 |
|
|
|
|
|
|
|
Доза и длительность применения: |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
15 |
|
|
|
|
|
|
|||
· ИФН-α в дозе 5 млн MЕ ежедневно или |
с |
|
|
|
|
|
|
|||
Пациенты |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
10 млн MЕ 3 раза в неделю в течение 12 мес. |
10 |
|
|
|
|
|
|
|||
Минимальная доза 5 млн МЕ 3 раза в неделю |
5 |
|
|
|
|
|
|
|||
может быть использована у пациентов азиатского |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|||
происхождения. |
|
|
|
|
HALT C |
Jacobson |
Роо |
Jacobson |
||
· Пег-ИФН-α-2а 180 мкг еженедельно или |
|
Роо |
|
|||||||
|
соавт. |
|
|
|
и соавт. |
и соавт. |
и соавт. |
|||
Пег-ИФН-α-2b 1,5 мкг на 1 кг массы тела ежене- |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
дельно в течение 12 мес. |
|
|
|
Тимозин альфа 1 +Пег ИФН α 2a +рибавирин |
||||||
· Тимозин альфа-1 1,6 мг 2 раза в неделю в |
|
Пег ИФН α 2a +рибавирин |
|
|
||||||
|
|
- |
|
Пег ИФН α 2a +рибавирин |
|
|
||||
течение 6–12 мес. |
|
Вести |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тимозин альфа-1 в лечении хронического |
Рис. 1. Частота устойчивого вирусологического отве- |
|||||||||
|
М |
|||||||||
гепатита С. Тимозин альфа-1 показал свою |
та у пациентов, ранее не ответивших на комбини- |
|||||||||
эффективность в лечении одной из наиболее |
рованное лечение, на фоне применения различных |
|||||||||
сложных групп пациентов с хронической инфек- |
терапевтических схем |
|
|
|
||||||
цией HCV – не ответивших на терапию комбина- |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
цией интерферона и рибавирина. |
|
Учитывая успешные результаты данной рабо- |
||||||||
Исследование, недавно проведенное J. Poo, |
ты, |
в настоящее |
время в Европе |
проводится |
||||||
ставило целью изучение эффективности тимозина |
III фаза двойного слепого рандомизированного |
|||||||||
альфа-1 в комбинации с Пег-ИФН-α-2а и рибави- |
исследования, в которой оцениваются эффектив- |
|||||||||
рином при повторном курсе лечения пациентов, |
ность и безопасность тройной терапии. В него |
|||||||||
которые не ответили на предыдущий 6-месячный |
включено 550 пациентов, не ответивших на ранее |
|||||||||
курс терапии ИФН-α и рибавирином [3]. В этом |
проведенное лечение пегилированным интерфе- |
|||||||||
открытом исследовании 40 пациентов получали |
роном и рибавирином. Этим больным проводится |
|||||||||
тимозин альфа-1 (1,6 мг 2 раза в неделю), Пег- |
тройная терапия либо Пег-ИФН-α-2а + тимозин |
|||||||||
ИФН-α-2а (180 мкг 1 раз в неделю) и рибавирин |
альфа-1 + рибавирин в течение 48 нед, либо |
|||||||||
(от 800 до 1000 мг/сут) в течение 48 нед. У всех |
Пег-ИФН-α-2а + плацебо + рибавирин также в |
|||||||||
больных отмечены положительный тест на HCV |
течение 48 нед. Дизайн исследования приведен |
|||||||||
РНК, полученный методом ПЦР, повышенный |
на рис. 2. |
|
|
|
|
|
|
|||
уровень АлАТ и компенсированное заболевание |
Тимозин альфа-1 в лечении гепатоцел- |
|||||||||
печени. Во всех случаях хронический характер |
люлярной карциномы. Тимозин альфа-1 нашел |
|||||||||
заболевания был подтвержден с помощью био- |
применение в иммунной противораковой терапии, |
|||||||||
псии печени. |
|
|
в частности в лечении ГЦК, которая относит- |
|||||||
Изменение HCV РНК с позитивной на нега- |
ся к финальной стадии хронической инфекции |
|||||||||
тивную или уменьшение вирусной нагрузки на |
вирусами гепатитов В и С и у лиц европейской |
|||||||||
2 log10 по сравнению с первичной расценивалось |
расы развивается, как правило, на фоне цирроза |
32
1, 2009 |
|
|
|
|
Лекции и обзоры |
|
|
|
|
24 я неделя |
|
48 я неделя |
Продолжение |
|
12 я неделя |
Прекращение терапии, |
||||
|
|
терапии |
||||
|
Ранний |
|
если HCV РНК+ |
|
|
|
|
|
|
|
(24 я неделя) |
||
Начало |
вирусологический |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
исследования |
ответ |
|
|
Ответившие на терапию (продолжение терапии) |
||
|
|
|
|
|||
|
Пег ИФН α 2a 180мг/нед + |
|
|
|
|
|
Фаза подготовки |
рибавирин 1000–1200 мг/сут + |
|
Не ответившие на терапию (прекращение терапии) |
|||
тимозин альфа 1 1,6мг 2 раза в неделю |
|
|
|
|||
(8 нед) |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Пег ИФН α 2a 180мг/нед + |
|
Ответившие на терапию (продолжение терапии) |
|||
|
рибавирин 1000–1200 мг/сут + |
|
||||
|
плацебо тимозин альфа 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Не ответившие на терапию (прекращение терапии) |
||
Рис. 2. Дизайн европейского исследования эффективности тройной схемы лечения пациентов с хроническим |
||||||
гепатитом С, ранее не ответивших на терапию пегилированным интерфероном/рибавирином |
|
печени. По статистике каждый год в мире реги- |
6 летальных исходов. Однако в группе пациен- |
|
стрируется более 600 000 новых случаев ГЦК. |
тов, получавших тимозин альфа-1, количество и |
|
Опухоль характеризуется быстро прогрессирую- |
тяжесть побочных эффектов были значительно |
|
щим течением и неблагоприятным жизненным |
ниже. Приведенные данные нуждаются в допол- |
|
прогнозом. На ее ранних стадиях к стандартам |
нительной проверке в исследовании III фазы. |
|
лечения относят хирургическое вмешательство или |
|
|
Вести |
|
|
трансплантацию печени. Тем не менее, у большин- |
Заключен е |
|
ства больных к моменту установления диагноза |
|
|
опухоль уже нерезектабельна. В такой ситуации |
Тимозин альфа-1 представляет |
собой ацети- |
- |
лированный полипептид, цепь которого состоит |
|
в качестве паллиативного метода лечения приме- |
||
няется трансартериальная химиоэмболизация |
из 28 аминокислот. Исследованиями, в которых |
|
(TAХЭ), при этом жизненный прогноз пациентов |
изучался механизм действия тимозина альфа-1, |
|
остается плохим. Улучшить его может применение |
установлено, что он не только эффективно влия- |
|
противораковой иммунотерапииМ, что дает основа- |
ет на иммунную систему, но и оказывает прямое |
|
ние для использования тимозина альфа-1. |
действие на инфицированные вирусом клетки, |
|
В сравнительном рандомизированном, кон- |
что дает основание говорить о его «двойном» |
|
тролируемом, мультицентровом исследовании, |
механизме – как иммуномодулирующем, так и |
|
проведенном в США [4], оценивались эффек- |
прямом противовирусном. |
|
тивность и безопасность применения тимозина |
На основании проведенных |
исследований |
альфа-1 в комбинации с ТАХЭ и монотерапия |
Азиатско-тихоокеанская ассоциация по изучению |
|
ТАХЭ у 25 пациентов с нерезектабельной ГЦК. |
печени включила тимозин альфа-1 в перечень |
|
Все больные в течение 24 нед получали либо |
иммуномодулирующих препаратов |
для лечения |
комбинированную терапию (тимозин альфа-1 в |
ХГВ помимо стандартного и пегилированного |
|
дозе 1,6 мг 5 раз в неделю в сочетании с ТАХЭ), |
интерферона α. |
|
либо монотерапию ТАХЭ. Период наблюдения |
Тимозин альфа-1 показал свою эффективность |
|
составил 2 года. Параметры эффективности лече- |
в лечении одной из наиболее сложных групп |
|
ния включали: ответ опухоли по шкале RECIST |
пациентов с хронической инфекцией вирусом |
|
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), |
гепатита С – не ответивших на терапию комбина- |
|
выживаемость, изменение уровней α-фетопротеи- |
цией интерферона и рибавирина. |
|
на и клиническое состояние пациентов. |
Препарат нашел применение в иммунной про- |
|
По результатам исследования отмечалась тен- |
тивораковой терапии, в частности в лечении гепа- |
|
денция к увеличению выживаемости пациентов, |
тоцеллюлярной карциномы, которая относится к |
|
которые получали комбинированное лечение в |
финальной стадии хронической инфекции вируса- |
|
сравнении с монотерапией (выживаемость соста- |
ми гепатита В и С и у лиц европейской расы раз- |
|
вила 994 дня и 399 дней соответственно, р=0,44). |
вивается, как правило, на фоне цирроза печени. |
|
Побочных эффектов тимозина альфа-1 не выяв- |
Тимозин альфа-1 успешно применяется в кли- |
|
лено. В целом в исследовании отмечено 37 серь- |
нической практике и требует дальнейших актив- |
|
езных побочных эффектов лечения, в том числе |
ных исследований. |
|
33
Лекции и обзоры |
1, 2009 |
Список литературы
1.Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2003. – Т. 13, № 5. – С. 58–66.
2.Camerini R., Ciancio A., de Rosa A., Rizzetto M.
Studies of therapy with thymosin alpha1 in combination with pegylated interferon alpha2a and ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis C // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2007. – Vol. 1112. – P. 368–374.
3.Garaci E., Favalli C., Pica F. et al. Thymosin alpha 1: from bench to bedside // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2007.
– Vol. 1112. – P. 225–234.
4.Gish R., Baron A. Hepatocellular carcinoma (HCC): current and evolving therapies // Drugs. – 2008. – Vol. 11, N 3. – P. 198–203.
5.Hyodo N., Tajimi M., Ugajin T. et al. Frequencies of interferon-gamma and interleukin-10 secreting cells in peripheral blood mononuclear cells and liver infiltrating lymphocytes in chronic hepatitis B virus infection // Hepatol. Res. – 2003. – Vol. 27. – P. 109–116.
6.Loggi E., Gramenzi A., Margotti M. et al. In vitro effect of thymosin-alpha1 and interferon-alpha on Th1 and Th2 cytokine synthesis in patients with eAg-negative chronic hepatitis B // J. Viral Hepatol. – 2008. – Vol. 15, N 6.
– P. 442–448.
7.Piratvisuth T. Reviews for APASL guidelines: immunomodulator therapy of chronic hepatitis B // Hepatol. Int. – 2008. – N 2. – P. 140–146.
8.Yang Y.F., Zhao W., Zhong Y.D. et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis // Antiviral Res. – 2008. – Vol. 77, N 2. – P. 136–141.
-Вести М
34
1, 2009 |
Оригинальные исследования |
|
|
УДК [616.36-002.12:578.891]-085.281.8
Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией
и больных с моноинфекцией HCV
Н.Д. Ющук1, С.Л. Максимов1, Л.М. Иванова2, Е.А. Климова1, О.О. Знойко1, А.В. Кравченко3
(1Московский государственный медико-стоматологический университет, 2Клиническая инфекционная больница № 2 г. Москвы, 3Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом)
The combined therapy of chronic hepatitis with pegilated |
||
Вести |
||
interferon a-2а and ribavirin in patients with HIV-infection |
||
and patients with HCV monoinfection |
|
|
N.D. Yuschuk, S.L. Maximov, L.M. Ivanov, Ye.A. Klimova, O.O. Znoyko, A.V. Kravchenko |
||
- |
|
|
Цель исследования. Изучение эффективности |
|
Aim of investigation. Studying of efficacy and safe- |
и безопасности комбинированной терапии хрони- |
|
ty of the combined therapy of chronic hepatitis C (CHC) |
ческого гепатита С (ХГС) пегилированным интерфе- |
|
by pegilated interferon α-2а in combination to ribavirin |
М |
|
|
роном α-2а в сочетании с рибавирином на ранних |
|
at early stages of chronic hepatitis and HIV-infection at |
стадиях хронического гепатита и ВИЧ-инфекции у |
|
patients receiving no high activity antiretroviral therapy |
больных, не получающих высокоактивной антирет- |
|
(HAART), and comparison of these data with results of |
ровирусной терапии (ВААРТ), и сравнение этих дан- |
|
treatment of patients with HCV monoinfection. |
ных с результатами лечения пациентов с моноин- |
|
Materials and methods. Overall 50 CHC patients |
фекцией HCV. |
|
with HIV-infection at subclinical stage (stage 3–47 |
Материал и методы. Наблюдались 50 больных |
|
patients) and stage 4А of secondary diseases in remis- |
ХГС с ВИЧ-инфекцией на субклинической стадии |
|
sionphasewithoutHAART(3 patients),aswellas49CHC |
(стадия 3 – 47 больных) и стадии вторичных заболе- |
|
patients without HIV-infection – the 1st and 2nd groups |
ваний 4А в фазе ремиссии без ВААРТ (3 человека), а |
|
respectively, were enrolled to the study. Pegilated inter- |
также 49 пациентов с ХГС без ВИЧ-инфекции – соот- |
|
feron α-2а and ribavirin were prescribed to patients |
ветственно 1-я и 2-я группы. Больным был назначен |
|
according to body weight for 48 wks irrespective to |
пегилированный интерферон α-2а и рибавирин в |
|
virus C genotype at combined HIV/CHC infection and |
зависимости от массы тела: на 48 нед независимо |
|
for 24–48 wk in relation to virus C genotype – to CHC |
от генотипа вируса С при сочетанной инфекции |
|
patients. The study had open, non-randomized, retro- |
ВИЧ/ХГС и на 24–48 нед в зависимости от генотипа |
|
spective and prospective design. |
вируса С – пациентам с ХГС. Исследование было |
|
Results. The rate of achievement of sustained viro- |
открытым, нерандомизированным, ретроспектив- |
|
logic response as a result of therapy of CHC at the HIV- |
ным и проспективным. |
|
infected patients is comparable to that for CHC patients |
Результаты. Частота достижения устойчивого |
|
without HIV-infection. |
вирусологического ответа в результате терапии ХГС |
|
Tolerability of combined therapy was satisfactory |
у ВИЧ-инфицированных пациентов сопоставима с |
|
at the majority of patients. The most common adverse |
данными лечения больных ХГС без ВИЧ-инфекции. |
|
laboratory manifestations were thrombocytopenia, leu- |
Переносимость комбинированной терапии была |
|
kopenia and neutropenia which did not require ces- |
удовлетворительной у большинства пациентов. |
|
sation of treatment. Ten patients of 1st group (20%) |
Наиболее частыми нежелательными лабораторны- |
|
dropped from the study, including 6 (12%) patients that |
|
|
|
|
|
|
35
Оригинальные исследования |
|
1, 2009 |
|
|
|
|
|
|
|
||
ми проявлениями были тромбоцитопения, лейкопе- |
|
were excluded because of development of side effects. |
|
ния и нейтропения, появление которых не привело к |
|
The basic causes for cessation of therapy were depres- |
|
отмене лечения. Выбыло из исследования 10 паци- |
|
sion and long-term fever. During treatment significant |
|
ентов 1-й группы (20%), в том числе 6 (12%) больных |
|
decrease of CD4+ lymphocyte number took place, how- |
|
из-за развития побочных эффектов. Поводом для |
|
ever no clinical signs of HIV-infection progression has |
|
отмены терапии послужили в основном депрессия |
|
been found. |
|
и длительная лихорадка. В процессе лечения имело |
|
Conclusions. Antiviral therapy at combined HIV/ |
|
место достоверное снижение количества CD4+ лим- |
|
CHC infection should be prescribed to all patients from |
|
фоцитов, однако клинических признаков прогресси- |
|
the moment of establishment of diagnosis of chronic |
|
рования ВИЧ-инфекции отмечено не было. |
|
hepatitis while patients require no HAART. It is recom- |
|
Выводы. Противовирусную терапию при соче- |
|
mended to carry out treatment of CHC at HIV-infected |
|
танной инфекции ВИЧ/ХГС следует назначать всем |
|
patients by pegilated interferon a-2а in combination to |
|
больным с момента установления у них диагноза |
|
ribavirin which dose should be adjusted to body weight |
|
хронического гепатита, пока пациенты не нуждаются |
|
of the patient. |
|
в назначении ВААРТ. Терапию ХГС у ВИЧ-инфициро- |
|
Key words: chronic hepatitis C, HIV-infection, pegi- |
|
ванных рекомендуется проводить пегилированным |
|
lated interferon a-2а, ribavirin. |
|
интерфероном α-2а в сочетании с рибавирином, |
|
|
|
доза которого должна рассчитываться в зависимо- |
|
|
|
сти от массы тела больного. |
|
|
|
Ключевые слова: хронический гепатит С, ВИЧ- |
|
|
|
инфекция, пегилированный интерферон-α-2а, риба- |
|
|
|
вирин. |
|
|
|
|
|
|
|
о данным экспертов Всемирной органи- |
ного интерферона α (Пег-ИФН-α) и рибавирина |
||
зации здравоохранения, в мире виру- |
(РБВ) в течение 48 нед независимо от генотипа |
||
Псом иммунодефицита человека (ВИЧ) |
вируса С [6]. В 2007 г. для части пациентов |
||
ежегодно заражается от 4,3 до 6,6 млн человек, |
эти рекомендац и были уточнены как в сторону |
||
вирусами гепатитов с парентеральным механиз- |
уменьшен я сроков лечения при 2-м и 3-м гено- |
||
мом передачи – от 8 до 35 млн [6]. В России на |
типах вируса С до 24 нед, так и в сторону уве- |
||
31.12.2007 г. было зарегистрировано 448 459 слу- |
личения длительности терапии до 72 нед при 1-м |
||
- |
|
г нотипе [18]. последние годы было проведено |
|
чаев ВИЧ-инфекции [2], а сочетанное заражение |
|||
ВИЧ и вирусом гепатита С (HСV) отмечено у |
несколько сравнительных рандомизированных |
||
90% пациентов, заразившихся ВИЧ приВестивнутриисследований по изучению эффективности и безо- |
|||
венном введении психоактивных веществ [1–3]. |
пасности применения пегилированных и стандарт- |
||
Одна из особенностей HСVМ-инфекции – высо- |
ных препаратов интерферона α и рибавирина для |
||
кий риск развития ее хронической формы, а при |
лечения ХГС у больных с сочетанной инфекцией |
||
смешанной инфекции HIV/HСV выявлено более |
(ACTG А5071, RIBAVIC, PRESCO, APRICOT) |
||
быстрое прогрессирование хронической болезни и |
[9, 10, 16, 20] и с моноинфекцией HCV (PEG |
||
формирование цирроза печени (ЦП) [17, 21] по |
942 STUDY) [12]. Результаты этих исследований |
||
сравнению с моноинфекцией HCV. С введением |
выявили бóльшую эффективность комбинирован- |
||
в клиническую практику высокоактивной анти- |
ной терапии пегилированными интерферонами и |
||
ретровирусной терапии (ВААРТ) для борьбы с |
рибавирином по сравнению с их стандартными |
||
ВИЧ-инфекцией улучшилось качество и увеличи- |
вариантами, но она была ниже, чем у больных с |
||
лась продолжительность жизни пациентов [11]. |
моноинфекцией HCV. У последних регистриро- |
||
Вместе с тем, по данным ряда исследований, после |
валась бóльшая эффективность Пег-ИФН-α-2а по |
||
внедрения ВААРТ смертность от болезней печени |
сравнению с Пег-ИФН-α-2b [7, 22]. Назначение |
||
у ВИЧ-инфицированных увеличилась с 5–12 до |
дозы РБВ в зависимости от массы тела увеличи- |
||
35–50% [17]. Повышение смертности от болезней |
вало частоту достижения устойчивого вирусоло- |
||
печени было связано с уменьшением летальности |
гического ответа (УВО) [12]. |
||
от оппортунистических инфекций, развитием гепа- |
Следует отметить, что большинство больных |
||
тотоксичности из-за проводимой ВААРТ, упот- |
ВИЧ (82–85%) в указанных выше исследовани- |
||
реблением алкоголя [19]. На рост смертности от |
ях получали ВААРТ, а 15–40% имели признаки |
||
ЦП в последние годы указывают и отечественные |
ЦП, в связи с чем до 40% пациентов прекращали |
||
авторы [5]. В связи с этим целесообразно осуще- |
терапию гепатита досрочно вследствие развития |
||
ствлять лечение хронического гепатита С (ХГС) |
нежелательных явлений [10, 16, 18, 20]. Кроме |
||
у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранней |
того, многие больные ХГС являются потребите- |
||
стадии болезни печени и до начала ВААРТ. |
лями внутривенных психоактивных веществ, что |
||
До 2008 г. стандартом терапии ХГС у ВИЧ- |
может влиять на приверженность к терапии и |
||
инфицированных было назначение пегилирован- |
результаты лечения. Сведений об эффективности |
36
1, 2009 |
|
|
|
|
|
Оригинальные исследования |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и безопасности комбинированной терапии ХГС у |
ваемых группах по своим параметрам не отли- |
|
|||||||||||
ВИЧ-инфицированных пациентов, не имеющих |
чались друг от друга за исключением возраста: |
|
|||||||||||
признаков ЦП и не получающих ВААРТ, недос- |
больные с моноинфекцией HCV были достоверно |
|
|||||||||||
таточно. |
|
старше больных с ВИЧ-инфекцией. У пациентов |
|
||||||||||
Целью исследования было изучение эффек- |
с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС количество |
|
|||||||||||
тивности и безопасности комбинированной тера- |
тромбоцитов было достоверно более низким. |
|
|||||||||||
пии ХГС пегилированным интерфероном α-2а в |
Больные разделены на две группы: 1-я груп- |
|
|||||||||||
сочетании с рибавирином на ранних стадиях хро- |
па – |
50 |
пациентов |
с |
сочетанной |
инфекцией |
|
||||||
нического гепатита и ВИЧ-инфекции у пациентов, |
ВИЧ/ХГС получали лечение |
в |
течение 48 нед |
|
|||||||||
не получающих ВААРТ, и сравнение этих данных |
(независимо от генотипа вируса |
С), 2-я груп- |
|
||||||||||
с результатами лечения больных с моноинфекци- |
па – |
49 больных |
ХГС |
(длительность терапии |
|
||||||||
ей HCV. |
|
24–48 нед в зависимости от генотипа вируса С). |
|
||||||||||
|
|
|
Всем |
больным |
назначали |
пегилированный |
|
||||||
Материал и методы исследования |
интерферон α-2а |
(Пегасис) в |
дозе |
180 мг один |
|
||||||||
раз в неделю подкожно и рибавирин внутрь по |
|
||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||
Под наблюдением находились 99 пациентов |
800–1200 мг/сут в зависимости от массы тела. |
|
|||||||||||
с ХГС, 50 из них имели сопутствующую ВИЧ- |
Данное исследование было открытым, неран- |
|
|||||||||||
инфекцию на субклинической стадии (стадия 3 – |
домизированным, ретроспективным и проспек- |
|
|||||||||||
47 больных) и стадии вторичных заболеваний 4А |
тивным. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
в фазе ремиссии без ВААРТ (3 человека) в соот- |
Для оценки эффективности назначенной тера- |
|
|||||||||||
ветствии с клинической классификацией ВИЧ- |
пии ХГС применяли количественный и качествен- |
|
|||||||||||
инфекции В.И. Покровского от 2001 г. |
ный тест на РНК HCV (метод ПЦР), определяли |
|
|||||||||||
Пациенты (76 мужчин и 23 женщины) были |
генотип вируса гепатита С, проводили биохими- |
|
|||||||||||
в возрасте от 19 до 56 лет (в среднем 30,4±8,05 |
ческий и общий анализы крови. Количественное |
|
|||||||||||
года). Генотип 1 вируса С обнаружен у 45 боль- |
определение уровня РНК HCV осуществляли до |
|
|||||||||||
|
|
Вести |
спустя 12 |
нед, |
качественное |
|
|||||||
ных и не-1 генотип – у 54. Высокая концентрация |
начала терап |
и |
|
||||||||||
РНК HCV (более 2 млн копий/мкл) выявлена у |
определен – через 24, 36, 48 и 72 нед от начала |
|
|||||||||||
71 (67,6%) человека. |
|
терапии. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Диагноз ХГС у 59 (59,6%) больных был по- |
До лечения |
через 24 нед после его заверше- |
|
||||||||||
ставлен на основании анамнеза болезни, обнару- |
ния предполагалось проведение диагностической |
|
|||||||||||
|
|
- |
пункционной биопсии печени с определением |
|
|||||||||
жения в крови анти-HCV, РНК HCV (методом |
|
||||||||||||
полимеразной цепной реакции – ПЦР), данных |
индекса гистологической активности (ИГА) по |
|
|||||||||||
биохимического анализа крови и результатов мор- |
Knodell, а также стадии фиброза по шкале Metavir |
|
|||||||||||
фологического исследования. По российским кри- |
(исследование осуществлялось в отделении пато- |
|
|||||||||||
териям наблюдавшаяся группаМпациентов с ВИЧ- |
морфологии 2-й клинической инфекционной боль- |
|
|||||||||||
инфекцией не нуждалась в получении ВААРТ [4]. |
ницы г. Москвы). До начала терапии пункцион- |
|
|||||||||||
Клинико-лабораторные показатели больных |
ная биопсия была проведена у 59 больных: ИГА |
|
|||||||||||
представлены в табл. 1 и 2. Пациенты в сравни- |
в среднем составил |
8,06±3,10 балла (медиана |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 1 |
|
Характеристика групп больных до начала терапии |
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Показатель |
|
|
ВИЧ/ХГС |
|
|
|
|
|
ХГС |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Число больных |
|
|
|
50 |
|
|
|
|
|
49 |
|
||
Возраст, лет |
|
|
26,1±4,1* |
|
|
|
|
34,2±8,8* |
|
||||
Давность выявления aнти-HCV, лет |
|
|
4,56±1,84 |
|
|
|
|
4,50±3,10 |
|
||||
Соотношение мужчины/женщины |
|
|
|
36/14 |
|
|
|
|
|
40/9 |
|
||
АлАТ более 40 МЕ/л (%) |
|
|
45 (90,0) |
|
|
|
|
47 (95,9) |
|
||||
РНК HCV более 2 млн копий/мл (%) |
|
|
38 (76,0) |
|
|
|
|
33 (67,3) |
|
||||
1-й генотип HCV (%) |
|
|
25 (50,0) |
|
|
|
|
20 (40,8) |
|
||||
Гемоглобин, г/л |
|
|
152,4±16,4 |
|
|
|
|
154,9±12,4 |
|
||||
Тромбоциты, ×109/л |
|
|
180,4±56,9* |
|
|
|
|
230,0±62,2* |
|
||||
Лейкоциты, ×109/л |
|
|
6,3±1,7 |
|
|
|
|
|
6,4±1,7 |
|
|||
ИГА, баллы |
|
|
|
n=46 |
|
|
|
|
|
n=13 |
|
||
|
|
|
|
8,04±3,29 |
|
|
|
|
8,10±2,51 |
|
|||
Стадия фиброза, баллы |
|
|
1,63±0,92 |
|
|
|
|
1,90±1,18 |
|
||||
*р<0,001. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
37
Оригинальные исследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
1, 2009 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 2 |
Характеристика групп больных в зависимости от генотипа HCV |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Показатель |
|
|
|
ВИЧ/ХГС |
|
|
ХГС |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Генотип HCV |
|
|
1 |
|
|
2 и 3 |
1 |
|
2 и 3 |
|
Возраст, лет |
|
|
25,7±3,7 |
|
26,5±4,4 |
33,9±8,9* |
|
34,4±8,9* |
||
Соотношение мужчины/женщины |
|
|
16/9 |
|
|
20/5 |
17/3 |
|
23/6 |
|
АлАТ более 40 МЕ/л (%) |
|
|
20 (80,0) |
|
25 (100,0) |
18 (90,0) |
|
27 (93,1) |
||
РНК HCV более 2 млн копий/мл (%) |
|
|
17 (68,0) |
|
21 (84,0) |
14 (63,6) |
|
19 (57,6) |
||
Гемоглобин, г/л |
|
|
148,9±16,0 |
|
155,9±16,6 |
158,7±11,6 |
|
152,5±12,5 |
||
Тромбоциты, ×109/л |
|
|
169,9±60,8 |
|
190,9±51,9 |
251,0±54,0 |
|
217,4±64,9 |
||
Лейкоциты, ×109/л |
|
|
6,5±1,9 |
|
6,0±1,3 |
6,9±1,3 |
|
7,0±2,6 |
||
ИГА, баллы |
|
|
n=23 |
|
|
n=23 |
|
n=10 |
|
n=3 |
|
|
|
7,10±3,70 |
|
8,95±2,58 |
8,50±2,46 |
|
7,10±2,64 |
||
Стадия фиброза, баллы |
|
|
1,47±0,89 |
|
1,78±0,95 |
1,90±1,28 |
|
2,01±1,0 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*р<0,01. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
– 8 баллов), стадия фиброза – 1,69±0,98 балла |
|
Статистическую обработку полученных данных |
||||||||
(медиана – 1 балл). |
|
|
|
проводили с использованием программ Microsoft |
||||||
Мониторинг за ВИЧ-инфекцией предусмат- |
Office Excel для Windows XP Professional, вер- |
|||||||||
ривал определение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме |
сия 2002 года и SPSS 14. Распределение всех |
|||||||||
крови (вирусная нагрузка) до начала |
терапии |
оцениваемых показателей в группах было ненор- |
||||||||
и через 48 нед лечения. Уровень РНК ВИЧ-1 |
мальным, поэтому применяли непараметрические |
|||||||||
определяли методом ПЦР при помощи наборов |
методы стат ст ки с использованием критериев |
|||||||||
Amplicor Roche HIV-1 Monitor. Содержание |
Mannа–Whitney, Колмогорова–Смирнова, корре- |
|||||||||
CD4+ и CD8+ лимфоцитов (относительное |
ляционный анал з проводился с учетом критерия |
|||||||||
абсолютное) исследовали методом проточной цито |
Спирмена. |
|
|
|
|
|||||
флюорометрии (FacScan) с использованием моно- |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
||
клональных антител фирмы «Becton Dickinson». |
|
Результаты исследования |
||||||||
Исследование субпопуляций Т-лимфоцитов осу- |
|
и их обсуждение |
|
|
||||||
ществляли до лечения, через 24, 48 нед терапииВести |
|
|
|
|
||||||
спустя 24 нед после ее окончания. |
|
|
|
|
Динамика изменений основных клинико-лабо- |
|||||
Для оценки безопасности проводимойМтерапии |
раторных параметров у пациентов, получавших |
|||||||||
применяли общеклинические методы исследо- |
противовирусную терапию ХГС, представлена в |
|||||||||
вания (осмотр пациента, сбор анамнеза, анализ |
табл. 3. |
|
|
|
|
|||||
периферической крови и анализ мочи, биохи- |
|
Через 12 нед лечения на осмотр явились все |
||||||||
мический анализ крови), а также ультразвуко- |
50 больных 1-й группы и 46 пациентов – 2-й. |
|||||||||
вое исследование органов брюшной полости и |
Снижение активности аланинаминотрансферазы |
|||||||||
щитовидной железы, количественное определение |
(АлАТ) чаще отмечалось у больных ХГС. Одной |
|||||||||
тиреотропного гормона (ТТГ). |
|
|
|
из вероятных причин оставшейся повышенной |
||||||
До начала терапии параметры в анализах пери- |
активности АлАТ, возможно, была продолжаю- |
|||||||||
ферической крови, мочи и уровень ТТГ были в |
щаяся репликация вируса С и прогрессирование |
|||||||||
пределах допустимой нормы. |
|
|
|
болезни. У больных с определяемой РНК HCV |
Таблица 3
Характеристика групп больных в отдельные сроки терапии, абс. число (%)
Показатель |
|
12 нед лечения |
Окончание лечения |
24 нед после лечения |
||||||||
ВИЧ/ХГС |
|
ХГС |
ВИЧ/ХГС |
|
ХГС |
ВИЧ/ХГС |
|
ХГС |
||||
|
|
|
|
|||||||||
Число больных |
|
50 |
|
46 |
|
41 |
|
45 |
|
40 |
|
44 |
АлАТ менее 40 МЕ/л |
24 |
(48,0) |
31 |
(67,4) |
25 |
(60,9) |
33 |
(73,3) |
21 |
(52,5) |
26 |
(59,1) |
РНК HCV не выявляется |
46 |
(92,0) |
38 |
(82,6) |
38 |
(92,6) |
43 |
(95,5) |
34 |
(85,0) |
37 |
(84,1) |
В том числе: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в группе с 1-м генотипом |
24 |
(96,0) |
12 |
(66,6) |
18 |
(85,7) |
16 |
(94,1) |
14 (70,0)* |
12 |
(70,6) |
|
в группе со 2-м и 3-м генотипами |
22 |
(88,0) |
26 |
(92,8) |
20 (100,0) |
27 |
(96,4) |
20 (100,0)* |
25 |
(92,6) |
*Разница достоверна при сравнении данных в зависимости от генотипа HCV для группы ВИЧ/ХГС (р<0,05).
38
1, 2009 |
Оригинальные исследования |
|
|
активность АлАТ была выше, чем у пациентов |
дальнейшее снижение повышенных на конец |
|
с неопределяемой РНК HCV (соответственно |
курса терапии параметров АлАТ (еще у 8,4%), |
|
59,7±36,5 и 46,2±21,7 МЕ/л). Исчезновение РНК |
чаще у пациентов с ХГС. По данным литературы, |
|
HCV из сыворотки крови после 12 нед лечения |
уменьшение активности АлАТ при проведении |
|
(состоявшийся ранний вирусологический ответ |
терапии препаратами интерферонов у больных |
|
– сРВО) зарегистрировано у большинства обсле- |
ХГС указывает на снижение воспалительной |
|
дованных. При анализе данных в зависимости от |
активности в печени и существенно уменьшает |
|
генотипа вируса С чаще исчезновение РНК HCV |
риск развития в будущем гепатоцеллюлярной кар- |
|
выявлялось у больных ВИЧ/ХГС с 1-м геноти- |
циномы [13–15]. Однако у ряда больных уровень |
|
пом вируса, а в группе пациентов с ХГС – у лиц |
АлАТ оставался выше, чем у здоровых лиц, а |
|
со 2-м и 3-м генотипами. |
также при сравнении со значениями до лечения. |
|
В 1-й группе РНК HCV обнаружена у 4 из 50 |
Спустя 24 нед после его окончания оценивали |
|
пациентов (у одного больного с генотипом 1 и у |
УВО – отсутствие в крови РНК HCV на прове- |
|
трех с не-1 генотипом), во 2-й группе – у 6 боль- |
денный курс противовирусной терапии ХГС. Из |
|
ных с генотипом 1 и у 2 – с генотипами 2 и 3. |
40 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС |
|
По сравнению с исходными данными вирусная |
УВО был выявлен у 34 (85,0%) – достоверно |
|
нагрузка по РНК HCV у этих больных снизилась |
чаще при 2-м и 3-м генотипах вируса (р=0,009): |
|
более 2 log10, что является критерием продолже- |
9 больных этой группы выбыли на промежуточ- |
|
ния противовирусной терапии [20]. Тем не менее, |
ных визитах и один не явился на осмотр. Из |
|
некоторые авторы сообщают, что, несмотря на |
44 пациентов с ХГС УВО был достигнут у 37 |
|
снижение уровня РНК HCV ≥2 log10 на 12-й |
(84,1%): 5 человек выбыли из-под наблюдения |
|
неделе лечения (наличие частичного РВО) при |
(3 – с 1-м генотипом и 2 – с генотипами 2 и 3). |
|
продолжении терапии, элиминации вируса у боль- |
Сравнительный анализ показал, что частота |
|
шинства пациентов не происходит [8, 12]. |
УВО у наблюдавшихся нами пациентов выше, |
|
При сравнении полученных нами данных с |
чем в аналогичных международных исследова- |
|
результатами лечения ХГС у ВИЧ-инфицирован- |
ниях по терап |
ХГС у ВИЧ-инфицированных |
Вести |
|
|
ных в протоколах PRESCO и APRICOT [16, 20] |
(APRICOT, PRESCO). В нашем исследовании |
|
установлено, что в этих исследованиях сРВО для |
она была сопоставима с данными, полученными |
|
всех больных был равен 60 и 85% соответственно |
при лечении больных с моноинфекцией HCV |
|
(в зависимости от генотипов данные примерно |
[12]. Мы полагаем, что полученные нами резуль- |
|
- |
таты обусловлены включением в исследование |
|
одинаковы в обоих исследованиях – 78,5% для 1- |
||
го генотипа и 88,4% – для не-1 генотипа). Резуль |
пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не |
|
таты, полученные в нашем исследовании в группе |
получающих ВААРТ, больных ХГС без призна- |
|
ВИЧ/ХГС, лучше, что, возможно, связано с кон- |
ков ЦП и, возможно, отсутствием рандомизации |
|
тингентом наблюдавшихся пациентовМ: как было |
при включении в исследование. Кроме того, в |
|
сказано выше, больные были на ранней стадии |
протоколах APRICOT и PRESCO от 15 до 40% |
|
ВИЧ-инфекции и ХГС и не получали ВААРТ. |
больных имели признаки ЦП и большая часть |
|
После завершения курса лечения (48 нед) |
пациентов получала ВААРТ, что способствовало |
|
обследован 41 из 50 больных с сочетанной инфек- |
развитию нежелательных явлений в ходе терапии |
|
цией ВИЧ/ХГС: 9 (18%) пациентов выбыли из |
и привело к ее отмене в 40% случаев. Следуя |
|
исследования по причине появления нежелатель- |
международным |
рекомендациям по проведению |
ной реакции на проводимую терапию. В группе |
подобных исследований, необходимо учитывать |
|
больных ХГС осмотрены 45 человек: 3 пациента |
всех выбывших из исследования пациентов как |
|
выбыли ранее, один исключен из-за отсутствия |
заведомо «не ответивших» на терапию. С учетом |
|
вирусологического ответа. В обеих группах отме- |
этих рекомендаций, полученные выше данные |
|
чено дальнейшее увеличение количества пациен- |
выглядят следующим образом: из 50 включен- |
|
тов с нормальными показателями АлАТ, особенно |
ных в исследование больных с ВИЧ/ХГС УВО |
|
в группе больных ХГС. Исчезновение РНК HCV |
достигнут в 60% |
(при 1-м генотипе 52%, при |
регистрировалось с одинаковой частотой в обеих |
не-1 генотипе 68%), из 49 пациентов с ХГС он |
|
группах, в том числе и в зависимости от генотипа |
достигнут у 75,5% (при 1-м генотипе 60%, при |
|
вируса С. |
не-1 генотипе 86,2%) – табл. 4. |
|
Через 24 нед после окончания терапии обсле- |
Наблюдаемые нежелательные явления, харак- |
|
дованы 40 из 50 пациентов с ВИЧ/ХГС (один |
терные для лечения препаратами интерферонов и |
|
не явился на осмотр) и 44 из 49 больных ХГС. |
рибавирина, приведены в табл. 5. В группе ВИЧ/ |
|
Анализ динамики снижения активности АлАТ |
ХГС достоверно чаще регистрировались признаки |
|
в ходе лечения и спустя 24 нед после отмены |
астеновегетативного синдрома и потеря массы |
|
терапии показал, что у всех обследованных про- |
тела более 6–10% от исходной, а у пациентов с |
|
исходило снижение ее значений на каждом этапе |
ХГС чаще выявлялась эритема в месте инъекций |
|
лечения. Через 24 нед у ряда больных выявлено |
(р<0,05). Депрессии достоверно чаще были под- |
39
Оригинальные исследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1, 2009 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 4 |
|
|
Сравнительные данные по УВО |
|
|
|
|
|
|||||||||
в ряде международных исследований при ХГС и сочетанной инфекции ВИЧ/ХГС, % |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
УВО |
APRICOT |
|
PRESCO |
|
PEG 942 STUDY |
|
|
Данные авторов статьи |
||||||||
|
|
|
|
ВИЧ/ХГС |
|
ХГС |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Все больные |
40,0 |
|
|
|
49,6 |
|
|
|
63,0 |
|
|
60,0 |
|
75,5 |
||
1-й генотип |
29,0 |
|
|
|
33,0 |
|
|
|
52,0 |
|
|
52,0 |
|
60,0 |
||
Не-1 генотип |
62,0 |
|
|
|
72,4 |
|
|
|
80,0 |
|
|
68,0 |
|
86,2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 5 |
Частота регистрации нежелательных явлений в наблюдаемых группах больных |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Группа больных |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Нежелательные явления |
|
|
|
ВИЧ/ХГС |
|
|
|
ХГС |
|
р |
||||||
|
|
абс. число |
|
% |
абс. число |
|
% |
|
|
|||||||
Астеновегетативный синдром |
|
|
48 |
|
|
96,0* |
|
11 |
|
|
22,4 |
|
<0,05 |
|||
Гриппоподобный синдром |
|
39 |
|
|
78,0 |
|
46 |
|
|
93,9 |
|
|
||||
Потеря массы тела 6–10% |
|
21 |
|
|
42,0* |
|
8 |
|
|
16,3 |
|
<0,05 |
||||
Выпадение волос |
|
|
|
15 |
|
|
30,0 |
|
13 |
|
|
26,5 |
|
|
||
Депрессия |
|
|
|
15 |
|
|
30,0* |
|
2 |
|
|
4,1 |
|
<0,045 |
||
Артралгии |
|
|
|
14 |
|
|
28,0 |
|
3 |
|
|
6,1 |
|
|
||
Головная боль |
|
|
|
6 |
|
|
12,0 |
|
3 |
|
|
6,1 |
|
|
||
Кожный зуд/сухость кожи |
|
6 |
|
|
12,0 |
|
6 |
|
|
12,2 |
|
|
||||
Нарушение сна |
|
|
|
4 |
|
|
8,0 |
|
4 |
|
|
8,2 |
|
|
||
Эритема в месте инъекции |
|
|
4 |
|
Вести |
|
49,0* |
|
<0,05 |
|||||||
|
|
|
8,0 |
|
24 |
|
|
|
||||||||
*Разница достоверна при сравнении данных между группами больных. |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
- |
|
|
стного факта токсического влияния интерферона. |
|||||||||
вержены больные ВИЧ/ХГС (30%), однако меди- |
|
|||||||||||||||
каментозная коррекция была необходима только |
|
Достоверное снижение количества лейкоцитов, |
||||||||||||||
в 2 случаях. |
|
|
|
|
|
|
|
лимфоцитов |
нейтрофилов, как |
и показателей |
||||||
Существенных изменений в клиническом тече- |
|
красного ростка крови (эритроцитов, тромбо- |
||||||||||||||
нии ВИЧ-инфекции у пациентовМ1-й группы во |
|
цитов, гемоглобина), на 12, 24 и 48-й неделях |
||||||||||||||
время лечения ХГС не выявлено. Лишь у одного |
|
лечения исчезло к 24-й неделе после окончания |
||||||||||||||
больного через 24 нед терапии наблюдался эпи- |
|
терапии (табл. 6). Изменения содержания РНК |
||||||||||||||
зод опоясывающего лишая (Herpes zoster) при |
|
ВИЧ-1 в процессе терапии у пациентов с сочетан- |
||||||||||||||
уровне CD4+ лимфоцитов более 800 клеток/мкл. |
|
ной инфекцией ВИЧ/ХГС не отмечено. |
||||||||||||||
Однако у остальных пациентов в ходе терапии |
|
Среди лабораторных показателей в обеих |
||||||||||||||
происходило достоверное снижение абсолютного |
|
группах наиболее существенными были измене- |
||||||||||||||
количества CD4+ лимфоцитов: число больных с |
|
ния в количестве тромбоцитов и нейтрофилов |
||||||||||||||
уровнем ниже 350 клеток/мкл составило 25,6%, |
|
периферической крови. Тромбоцитопения чаще |
||||||||||||||
из них у половины этот показатель |
был ниже |
|
развивалась и была более значительной в 1-й |
|||||||||||||
250 клеток/мкл и у 30% – ниже 200 клеток/мкл. |
|
группе: в результате у 2 (5%) больных была сни- |
||||||||||||||
Уменьшение числа CD4+ лимфоцитов было обу- |
|
жена доза Пегасиса до 90 мкг/нед с последую- |
||||||||||||||
словлено снижением количества лейкоцитов и |
|
щим постепенным увеличением ее до 135 мкг и |
||||||||||||||
лимфоцитов в периферической крови – общеизве- |
|
дополнительно назначено внутривенное введение |
Таблица 6
Данные по безопасности терапии больных в отдельные сроки лечения, абс. число (%)
Показатель |
12 нед лечения |
Окончание лечения |
24 нед после лечения |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВИЧ/ХГС |
ХГС |
ВИЧ/ХГС |
|
ХГС |
ВИЧ/ХГС |
|
ХГС |
|
|
|
|
||||||
Анемия, гемоглобин менее 120 г/л |
9 (18,0) |
7 (15,2) |
10 (24,4) |
12 |
(26,7) |
6 (15,0) |
2 |
(4,5) |
Тромбоцитопения, тромбоциты |
|
|
|
|
|
|
|
|
менее 150,0×109/л |
32 (64,0)* |
20 (43,3)* |
22 (53,7)* |
11 (24,4)* |
7 (17,5)* |
|
0* |
|
Лейкопения, лейкоциты |
|
|
|
|
|
|
|
|
менее 4,0×109/л |
31 (62,0) |
33 (71,7) |
17 (41,5) |
26 |
(57,8) |
3 (7,5) |
1 |
(2,3) |
*р=0,001 между группами.
40