4 курс / Акушерство и гинекология / Егорова_Е_С_Основные_принципы_ведения_беременных_с_анемией_и_тромбофилией
.pdfоб эффективности проводимой терапии. Контроль требуется 1 раз в 14 дней или даже реже. При необходимости проведения контроля дозы наиболее точ-
ным методом является не АЧТВ (как у гепарина), а анти-Ха активность.
Фраксипарин обладает высокой биодоступностью (более 90 % при подкож-
ном введении) [116]. Противопоказаниями к применению НМГ являются по-
дострая форма ДВС – синдрома, излитие околоплодных вод, начало родовой деятельности, сутки накануне планового абдоминального родоразрешения,
ПОНРП, повышенная чувствительность к препарату, тромбоцитопения с по-
ложительным тестом агрегации in vitro в присутствии фраксипарина, острый бактериальный эндокардит, склонность к кровотечениям, в том числе при яз-
венной болезни желудка, нарушения мозгового кровообращения. Не реко-
мендуется сочетание НМГ с антиагрегантами (в том числе с ацетилсалицило-
вой кислотой), а также с другими НПВП, декстранами и непрямыми антикоа-
гулянтами вследствие потенцирования действия препарата.
Согласно современным представлениям, как при преэклампсии, так и при железодефицитной анемии снижается обеспеченность организма жен-
щины витаминами, в частности фолиевой кислотой и цианкобаламином, роль которых в гемопоэзе хорошо известна. Поскольку сочетание железодефицит-
ной анемии и преэклампсии усугубляет витаминную недостаточность, необ-
ходимо своевременно решать вопрос о витаминной обеспеченности организ-
ма во время беременности [63]. Поэтому лечение железодефицитной анемии у беременных с преэклампсией является одной из актуальных задач.
Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его аб-
сорбцией в желудочно–кишечном тракте. Процесс всасывания является вы-
сокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алимен-
тарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки.
Процесс всасывания железа определяется 3 факторами: 1) его количеством в пище; 2) биологической доступностью; 3) потребностью организма.
30
Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из по-
следовательных стадий: 1) захват щеточной каймой клеток слизистой обо-
лочки; 2) мембранный транспорт; 3) внутриклеточный перенос и образование
запасов в клетке; 4) освобождение из клетки в кровоток [12].
Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его ре-
зорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.
По данным многих исследователей, в настоящее время золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально. Рекомендуемая терапев-
тическая доза составляет 80 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать побочные эф-
фекты |
[10, |
11, |
14, |
18, |
21, |
25, |
28, |
31, |
32, |
34]. |
По Л.И. Идельсону, |
сформулировавшему основные принципы лечения желе- |
зодефицитной анемии, важным фактором успешности терапии является до-
статочная продолжительность насыщающего курса терапии препаратами же-
леза (как правило, около трех месяцев) с последующими поддерживающими курсами.
Все препараты железа разделяют на две группы: 1. Ионные железосо-
держащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа). 2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехва-
лентного железа, представленные железо–протеиновым комплексом и гид-
роксид–полимальтозным комплексом.
В ряде исследований проведенных в последние годы, большое внима-
ние уделяется терапии препаратами двухвалентного железа. При этом идет активная дискуссия по поводу дозировок этих препаратов.
31
В ряде работ получены данные об эквивалентной клинической эффек-
тивности высоких и низких доз железосодержащих препаратов при железо-
дефиците, как латентном, так и с анемическим синдромом, в разных группах пациентов. При этом изучаются различные подходы: ежедневный прием низ-
ких доз (20–50 мг сульфата железа в сутки), прием высокой дозы (350 мг сульфата железа) один раз в неделю.
M. Makrides и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо– контролируемом исследовании, в котором изучали эффективность низких доз препаратов железа во время беременности и послеродовом периоде (в тече-
ние 6 месяцев), было установлено, что прием сульфата железа в дозе 20
мг/сутки позволяет эффективно контролировать дефицит железа, избегая при этом побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта, харак-
терных для этих препаратов при приеме в традиционных дозах.
В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании H. Kianfar пациентки в железодефицитной анемией принимали 150 мг сульфата железа (50 мг Fe) в таблетках в разных режимах: ежедневно, два и один раз в неделю сравнивали с плацебо. К окончанию 3–месячного лечения повыше-
ние уровня гемоглобина было одинаковым при разных режимах приема же-
леза
По результатам, полученным Bader D., высокие дозы двухвалентного железа (16 мг/кг/сутки) не имеют преимуществ по сравнению с низкими (8
мг/кг/сутки). Заключение о том, что низкодозовые режимы более целесооб-
разны с точки зрения контроля железодефицитной анемии в том числе и с учетом соотношения затраты–эффективность. Так, B.K. Shah в рандомизиро-
ванном плацебо–контролируемом исследовании c тремя параллельными группами пациенток (девочки–подростки, средний возраст 15 лет), показано,
что ежедневный прием сульфата железа в дозе 350 мг столь же эффективен как и прием той же дозы один раз в неделю. Таким образом, при профилак-
тике и лечении дефицита железа возможны различные стратегии применения железосодержащих препаратов.
32
Однако, необходимо обратить особое внимание на тот факт, что вса-
сывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двух-
валентной форме. Попадая в желудочно–кишечный тракт, соединения двух-
валентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а за-
тем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии.
Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe
(III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата,
затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препара-
тов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происхо-
дит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.
Таким образом, «идеальный препарат» должен содержать железо в трехвалентной форме, в фармакодинамической дозировке, иметь дополни-
тельные факторы всасывания железа, обладать прогнозируемым и пролонги-
руемым действием, не иметь значимых нежелательных эффектов, прежде всего, на органы пищеварения (не вызывать желудочную и кишечную дис-
пепсию, не иметь гепатотоксичности), обязательным условием должно быть отсутствие тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия (возмож-
ность безопасного применения у беременных). Кроме того, необходимо, что-
бы у него были оптимальные фармакоэкономические параметры [6].
Ферлатум – полусинтетический железо-протеиновый комплекс, актив-
ным веществом является железа протеин сукцинилат, в котором атомы трех-
валентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из казе-
ина. Основное назначение препарата – лечение железодефицитной анемии, в
первую очередь у беременных. Ферлатум содержит железо в трехвалентной форме (Fe(III)), чем отличается от имеющихся на рынке препаратов Fe(II).
Железо из неионных соединений переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из лекарственного средства (ЛС) путем активного транс-
порта с участием специального белка-переносчика. При такой фармакокине-
33
тике передозировка, в отличие от ионных ЛС, практически исключена, также минимизировано его действие на слизистую оболочку желудка [7]. Посколь-
ку при применении неионных соединений отсутствует процесс восстановле-
ния железа, не отмечается свободно-радикального повреждения ферментов и мембран – снижение потенциальной опасности повреждающего действия препаратов железа. Для Ферлатума свойственна и своя, присущая только ему,
фармакокинетика, тесно связанная с его физико-химическими свойствами.
Вследствие преципитации входящего в его состав белка в кислой среде же-
лудка образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая потому раздражающее действие. В этом принципиальное отличие Ферлатума от других неионных соединений Fe(III) (таблица). Доказательствами прочности белковой защиты являются результа-
ты экспериментов, в которых Ферлатум подвергался воздействию хлористо-
водородной кислоты физиологических концентраций (т.е. моделировались реальные условия). В течение 24-часового воздействия разрушалось только
0,005% от общего количества железа в лекарственном средстве, что подчер-
кивает стабильность образующегося комплекса [8]. Итак, используемый бел-
ковый носитель не позволяет железу осуществлять непосредственный кон-
такт со слизистой оболочкой желудка, поэтому раздражающее действие ме-
талла на желудок практически сведено к минимуму.
34
Таблица №1.
Сравнительная характеристика Ферлатума
и ионных препаратов железа
|
Ферлатум |
|
Ионные соединения |
|
|
|
|
|
|
Эффективность |
Высокая |
|
Высокая |
|
|
|
|
|
|
Переносимость |
Отличная |
|
Частые |
побочные эф- |
|
фекты |
|
||
|
|
|
|
|
Безопасность |
Высокая |
|
Возможна передозиров- |
|
|
ка |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Взаимодействие с пи- |
Нет |
|
Есть |
|
щей |
|
|
|
|
Оксидативный стресс |
Не вызывает |
|
Вызывает |
|
|
|
|
|
|
Режим дозирования |
Удобный |
|
Менее удобный |
|
|
|
|
|
|
Вкус |
Нет привкуса |
|
Металлический вкус |
|
|
|
|
|
|
Окрашивание зубов |
Практически не |
бы- |
Бывает, |
иногда необра- |
вает |
|
тимо |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Комплаенс |
Высокий |
|
Часты отказы от лечения |
|
|
|
|
|
|
В нейтральной или слабощелочной среде верхних отделов тонкой кишки белковая оболочка подвергается ферментативному разрушению с выходом из-под нее Fе(III), подвергающегося активному всасыванию в кишечнике. Быстрое всасывание обусловлено как оптимальными для прохождения в энтероциты размерами частиц (до 10 нм) железа, так и массивным перевариванием белковой оболочки трипсином сока поджелудочной железы. Таким образом, происходит равномерное, стабильное и безопасное поступление железа, содержащегося в Ферлатуме, в организм, без пиков концентраций и связанных с этим процессов патологического депонирования железа с развитием гемосидероза.
Как и из других неионных соединений, Fe(III) на уровне ворсинчатого края слизистой кишечника поглощается энтероцитами, связывается с внут-
35
риклеточным трансферрином и переносится в кровеносное русло, транспор-
тируясь непосредственно в органы гемопоэза и частично в депо, представ-
ленное ферритином. Подобная фармакокинетика, характеризующаяся высо-
кой и не зависящей от приема пищи абсорбцией и стабильной биодоступно-
стью, обеспечивает полноценное восполнение дефицита железа.
Отличительной особенностью Ферлатума также следует считать отсут-
ствие влияния различных патологических состояний в желудке на фармако-
кинетику [24]. В отличие от ионных соединений Fe(II), Ферлатум, например,
не хуже всасывается при гастрэктомии, чем при сохраненном желудке [10].
Ионные соединения при этом состоянии поступают в организм в среднем на
20% меньше, чем в обычных условиях, к тому же приходится искусственно воссоздавать кислотность с помощью аскорбината или заместительных пре-
паратов, содержащих желудочный сок.
В условиях хронической гемической гипоксии при анемии всасывание железа, как известно, повышается. Это своеобразный приспособительный механизм восстановления гомеостаза, что справедливо для всех препаратов железа. Хотя в эксперименте и установлено повышение всасывания ионных соединений, однако количество остаточного Fe(II) в органах пищеварения остается значительным. Степень абсорбции Ферлатума, и без того стабильно высокая, еще больше возрастает, увеличивается и скорость этого процесса.
Данное обстоятельство подчеркивает дополнительное преимущество Ферла-
тума перед другими железосодержащими препаратами – отсутствие возрас-
тания токсичности.
низкий токсикологический потенциал и отсутствие риска отрав-
ления (важно для использования препарата в детском и подростковом воз-
расте);
нет взаимодействия с пищей, возможность применения вне связи
седой;
36
постоянное стабильное всасывание вследствие уникальности ме-
ханизмов абсорбции при отсутствии альтерации тканей органов пищеваре-
ния;
меньшее накопление в ткани печени и селезенки, чем при приме-
нении ионных соединений железа;
отсутствие клинически значимых взаимодействий с лекарствен-
ными препаратами, применяющимися для лечения различных заболеваний;
отсутствие тератогенного эффекта даже при условии использова-
ния заведомо высоких доз, в десятки раз превы шающих фармакотерапевти-
ческие (наблюдение за репродуктивной функцией животных в доклиниче-
ских исследованиях) и среднетерапевтических дозировок (результаты приме-
нения Ферлатума у беременных женщин);
высокая клиническая эффективность при железодефи-цитных анемиях,
возникающих вследствие различных причин потери железа: при беременно-
сти, в послеоперационном периоде, при дисфункциональных и ювенильных маточных кровотечениях.
Поскольку беременность сопровождается физиологической гиперкоа-
гуляцией и способствует реализации скрытой тромбофилии не только в виде тромбозов, но и типичных акушерских осложнений, то наличие дополни-
тельных факторов риска может потенцировать эффекты тромбофилии у бе-
ременных. К таковым относятся анемический синдром и поэтому важно по-
нимание того факта, что женщины с анемией и тромбофилией входят в груп-
пу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии. Это повышает риск ранних и поздних выкидышей, развитие тяжелых форм пре-
эклампсии, ПОНРП, не говоря о риске тромботических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса. Таким образом, разра-
ботка основных принципов ведения беременности у женщин с анемией и тромбофилией является актуальной проблемой современных исследований в этой области.
37
ГЛАВА II
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных.
Работа выполнялась в два этапа на протяжении 2005 – 2013 г.г. Всего было обследовано 451 пациентка.
На первом этапе проведено ретроспективное изучение историй
беременности и родов 189 женщин (I группа) с выявленной анемией и различными гестационными осложнениями на сроке от 28 до 41 недели
беременности. Был проведен анализ выполненного лабораторного обеспечения по материалам родильного отделения 67 ГКБ, являющегося клинической базой кафедры акушерства и гинекологии медико-
профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
II группа – проспективная, ее составили 112 беременных женщин с
выявленной анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим
анамнезом (длительное бесплодие, невынашивание беременности, тяжелые формы преэклампсии, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и т.д.).
В зависимости от сроков начала лечения мы разделили II группу на 2
подгруппы.
II А группа (n = 62) – женщины с отягощенным акушерско-
гинекологическим анамнезом, получившие комплексную патогенетическую предгравидарную подготовку в фертильном цикле или с ранних сроков беременности.
II В группа (n = 50) - беременные женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, поступившие под наблюдение после 12 нед беременности.
Контрольную группу составили 150 беременных с физиологическим течением гестационного процесса.
Из исследования были исключены женщины с хромосомными нарушениями.
38
Возраст беременных колебался от 19 до 38 лет и составил в среднем
28,1±9,3 года – в I группе и 27,4±4,8 года – во II группе, без достоверных различий.
Рисунок №1. Распределение обследованных больных по возрасту
47%
53%
28-33 I группа |
27-32 II группа |
Для диагностики анемии мы использовали рекомендации ВОЗ (1989):
снижение уровня Hb ≤110 г/л и RBC< 3,7 10 /л у беременных;
Hb ≤100 г/л – у родильниц, соответственно.
Степень тяжести МДЖ оценивали по А.А. Митереву:
Hb – 90-110 г/л – легкая степень для беременных.
Hb – 90-100 г/л - для родильниц;
89-70 г/л – средняя степень
<70 г/л – тяжёлая степень анемии. [Аркадьева Г.В.,1999].
При клиническом обследовании с помощью стандартных методик у всех
женщин изучены данные соматического |
статуса, |
гинекологического |
и |
|
акушерского |
анамнеза. Внимание уделяли характеру питания, наличию |
|||
заболеваний |
желудочно-кишечного тракта, |
очагов |
хронической инфекции, |
кровопотери и анемии в анамнезе. Традиционные исследования включали общий осмотр, оценку окраски, влажности кожных покровов и слизистых; измерение массы тела и роста, артериального давления и частоты пульса; клинические
39