4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №05
.pdfИ Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
Таблица 1. Микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозам/дисбиозом и положительная вагинальная флора
Микроорганизм |
Описание |
Оптимум жизнедеятельности |
Топические эффекты АК |
|
|
(данные по рН) |
|
|
|
|
|
Патогенная и условно-патогенная флора |
|
|
|
Peptostreptococcus |
При иммунном дефиците |
Оптимальный рН 8–10 [9] |
Полностью погибает |
|
становятся патогенными, могут |
|
|
|
вызывать абсцессы мозга, печени |
|
|
|
и некроз мягких тканей |
|
|
Gardnerella vaginalis |
Основной микроб у больных |
Ингибируется при pH<6,0 [10]. |
Снижается и прекращается адгезия, |
|
бактериальным вагинозом |
Максимум адгезии на эпителии |
ингибируется деление |
|
|
при pH=5,4 [11] |
|
Clostridium sordellii |
Спорообразующий, анаэробный, |
Споры C. sordellii прорастают |
Не прорастает новое поколение спор |
|
грамположительный микроб, |
в узком диапазоне pH, равном |
|
|
причина токсического шока после |
5,7–6,5 [12] |
|
|
гинекологических вмешательств. |
|
|
|
Значительно увеличивает летальность |
|
|
|
пациенток |
|
|
Mobiluncus |
Грамположительная анаэробная |
Максимум адгезии на эпителии |
Снижается и прекращается адгезия |
|
бактерия, сопутствует Gardnerella |
при pH 5,4 [11, 13] |
|
|
vaginalis |
|
|
Enterobacteriaceae |
Основной микроорганизм |
рН<4 бактерициден для E. coli, |
Полная санация |
|
кишечной флоры |
рН>6,5 поддерживает рост |
|
|
|
бактерий [14] |
|
Mycoplasma hominis |
Может вызывать воспаление |
Оптимальный рН 6,0–7,5 [15] |
Ингибируется деление |
|
пельвиса, ассоциирована |
|
и жизнедеятельность |
|
с повышением температуры |
|
|
|
после аборта |
|
|
Ureaplasma urealyticum |
Часть нормальной вагинальной |
Оптимальный рН 5,0–6,0 [16] |
Ингибируется деление |
|
флоры, при иммунодефиците |
|
и жизнедеятельность |
|
ассоциирована с уретритами, |
|
|
|
бесплодием, невынашиванием, |
|
|
|
мертворождением, пневмонией |
|
|
|
и менингитом |
|
|
Положительная флора |
|
|
|
Lactobacillus acidophilus |
Ферментируют сахара в молочную |
Оптимальный pH 4,4 [17] |
АК поддерживает жизнедеятельность |
|
кислоту, тем самым контролируя |
|
и адгезию |
|
болезнетворные бактерии и грибы. |
|
|
|
Спермициды и контрацептивы |
|
|
|
приводят к гибели L. acidophilus, |
|
|
|
тем самым увеличивая риск инфекций |
|
|
Lactobacillus gasseri |
Ферментируют сахара |
|
Оптимальный pH 4–5 [18] |
|
в молочную кислоту |
|
|
|
|
|
|
определяющих выживание микроорганизмов. Симбиотическая лактобактериальная флора и кислый рН способствуют подавлению патогенной флоры, в то время как щелочной рН снижает выживаемость лактобактерий и более способствует развитию патогенной флоры. Поэтому восстановление физиологического рН – одно из важных направлений терапии и профилактики гинекологических заболеваний. Нежелательная микрофлора в основном представлена условно-патогенными штаммами микроорганизмов, которые приводят к инфекционным проявлениям, только достигая высоких концентраций. В следовых и в низких концентрациях условно-патогенная флора не приводит к возникновению инфекционных осложнений [2].
Стенки влагалища выстланы железами, выделяющими слизь беловатого цвета, имеющую слабокислую реакцию. Кислая реакция (рН 4,0–4,5) обусловлена присутствием молочной кислоты, секретируемой лактобактериями позитивной вагинальной флоры и клетками эпителия [6]. Исследо-
вания содержания оптических изомеров молочной кислоты (так называемых D- и L-форм) показали преобладание в вагинальных секретах D-фор- мы. Клетки эпителия человека могут производить только L-форму молочной кислоты, а бактерии производят и D-, и L-форму на основе гликогена или путем изомеризации L-формы. Таким образом, преобладание D-фор- мы соответствует тому, что именно положительная лактофлора является основным источником молочной кислоты [7].
Лактобактерии не только способствуют секреции молочной кислоты, понижающей рН, но также ингибированию адгезии болезнетворных микробов на эпителии, секреции бактериоцинов, убивающих патогенные микробы. Интравагинальное применение препаратов лактофлоры (6–12 дней) и пероральный прием лактобиотиков (1–2 мес) способствуют излечению от бактериального вагиноза и уменьшают количество рецидивов [8].
Особый интерес представляет собой зависимость между рН среды и выживаемостью бактерий разных ти-
пов. Данные такого рода чрезвычайно разрознены (табл. 1) [9–18]. Представленные в табл. 1 данные указывают на несколько выводов, интересных как с фундаментальной, так и практической точки зрения.
При топическом применении АК снижает рН до 4,5, тем самым способствуя элиминации патогенных бактерий.
Во-первых, очевидно четкое разделение по рН патологической и физиологической флоры: положительная вагинальная флора поддерживает среднекислый рН<5,0 и наиболее эффективно размножается в диапазоне рН 4,0–5,0. В то же время патогенная флора имеет оптимум рН, смещенный в сторону ощелачивания (6,0–7,0), и гибнет при рН 4,0–5,0 [19, 20]. Данные в табл. 1 иллюстрируют, что рН является одним из важнейших факторов выживания вагинальной флоры, и, следовательно, регуляция вагинального рН является патогенетическим лечением бактериальных вагинозов (рис. 3). Клинические исследования подтверждают, что вагинальный рН – весьма полезный параметр, характеризующий вагинальную микрофлору [21].
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5 11
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
Таблица 2. Нарушения в лактобактериальной флоре у больных бактериальным вагинозом 3-й степени (по данным исследования 150 женщин, [23])
Лактобактерия |
Здоровые (n=104), % |
Больные (n=46)*, % |
ОШ |
95% ДИ |
p |
|
|
|
|
|
|
L. crispatus |
94 |
83 |
0,3 |
0,1–0,9 |
0,03 |
L. gasseri |
85 |
28 |
0,07 |
0,03–0,15 |
10–12 |
L. iners |
68 |
89 |
3,8 |
1,4–10 |
0,007 |
Примечание. Приведены проценты обследованных и статистические характеристики (χ2-тест).
*Три критерия или более: гомогенная слизь, повышенный рН (pH>4,5), повышенная секреция аминов, гистологические нарушения («clue» cells); ОШ – отношение шансов; 95% ДИ – доверительный интервал.
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 4. Эстрогены, АК и регулировка рН. |
|
|
|
Рис. 5. Активация ЭРЭ ДНК: два атома цинка (сферы) необхо- |
|
|
|
|
|
|
димы для стабильности домена и связывания ДНК. |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Во-вторых, следует различать разные эффекты рН на жизнедеятельность бактерий. В табл. 1 большинство указанных значений рН («оптимальный рН») указывает на значение рН, при котором бактерии данного сорта наиболее быстро размножаются in vitro. В некоторых случаях имеются данные не по интенсивности размножения, а по адгезии бактерий к вагинальному эпителию. Например, оптимум роста G. vaginalis лежит в диапазоне рН 7–8. В то же время наиболее сильная адгезия этого болезнетворного микроба к эпителию наблюдается при рН 5,4. Сильная адгезия способствует выживанию микроба в жестких для него условиях.
В-третьих, бактериальные вагинозы неизбежно сопровождаются нарушениями профиля положительной лактобактериальной флоры. Например, относительный избирательный рост L. iners является маркером перехода от нормального состояния вагинальной флоры к патологическому [22]. Нарушения в уровнях лактобактерий – характерная черта бактериальных вагинозов (табл. 2), которая связана с тем, что разные виды лактобактерий имеют свои характерные значения оптимального рН. Иначе говоря, рН и выживание лактобактерий – взаимообусловленный процесс: лактобактерии способствуют снижению рН до 4,0–5,0, что является оптимальным для их выживания.
Следует также отметить еще один интересный факт, указывающий на непреходящую значимость нормализа-
ции бактериального рН для терапии бактериальных вагинозов. Дело в том, что при терапии антибиотиками часто забывают об одной интересной особенности многих бактерий – об образовании так называемых «бактериальных пленок» (англ. biofilms) – колоний бактерий, выживаемость которых усилена за счет кооперации между отдельными бактериями (quorum sensing). Например, бактериальные пленки G. vaginalis – характерная особенность практически любой формы бактериального вагиноза [24]. Даже при использовании сильных антибиотиков эффект бактериальных пленок способствует выживанию большей части патогенной флоры после окончания лечения [25]. В то же время бактериальные пленки становятся намного менее персистентными, когда меняется столь фундаментальный параметр среды обитания, как рН. Снижение рН способствует разрыву бактериальных пленок бактерий, и позитивная лактобактериальная флора постепенно вытесняет патогенную [26]. Установление молекулярных механизмов, через которые понижение рН способствует разрушению бактериальных пленок, – вопрос, заслуживающий отдельного изучения и представляющий собой перспективное направление исследований.
Помимо воздействия на выживаемость бактерий и профилактику дисбактериозов, рН секрета влагалища оказывает значительное влияние на риск развития других заболеваний, в частности на опущение и выпадение (пролапс) стенок влагалища. Напри-
мер, в щелочной среде шейка матки у беременной зреет быстрее [2]. На фоне недостаточного поступления АК (которая способствует поддержанию структуры соединительной ткани) более щелочной рН способствует возникновению дисплазии соединительной ткани и, как следствие, пролапсу тазового дна у беременных [27]. Поэтому поддержание кислой среды – еще один фактор профилактики преждевременных родов.
АК, растворяясь в воде, образует растворы с достаточно низким рН (рН~4). При топическом применении препараты АК регулируют кислотность среды и тем самым оказывают непосредственное влияние на гибель патогенной флоры и выживаемость положительной лактофлоры. Кроме непосредственного влияния на рН среды, АК также может способствовать его нормализации через стимуляцию секреции эстрогенов.
АК и синтез/секреция стероидов
Влагалище покрыто слоями плоских клеток – многослойным плоским эпителием, который постоянно поддерживается во влажном состоянии благодаря специальному секрету. Оно имеет белый цвет, состоит из клеток влагалищного эпителия, лактобацилл и имеет кислую среду. Многослойный плоский эпителий слизистой оболочки влагалища надежно преграждает путь болезнетворным микробам вверх по пути шеечный канал–матка–яичники.
Особое значение имеет способ-
12 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5
ность влагалища к самоочищению. Этот процесс регулируется иммунной системой, а также яичниками, выделяющими эстрогены и прогестерон. В клетках многослойного плоского эпителия синтезируется и накапливается гликоген в значительных количествах. Гликоген подвергается ферментативному превращению в молочную кислоту, тем самым создавая кислую среду и препятствуя размножению других микроорганизмов. Процесс образования молочной кислоты из гликогена происходит при участии молочно-кислых бактерий (рис. 4).
АК имеет важнейшее значение для секреции/синтеза стероидных гормонов. У репродуктивно активных женщин эстрогены производятся в основном развивающимися фолликулами в яичниках, а затем желтым телом. АК необходима для эндокринных функций и стимулирует образование фолликула в I фазе менструального цикла. Общеизвестно, что эндокринные ткани содержат значительное количество АК. В частности, эстрогенпроизводящие фолликулы содержат наиболее высокий уровень АК в гранулезных, текальных и лютеальных клетках. Пероральный прием АК повышает уровни эстрадиола при проведении заместительной гормональной терапии [28, 29]. Также известно, что увеличение уровней эстрогенов в I фазу менструального цикла коррелирует с увеличением уровней АК в организме женщины [30].
Таким образом, аскорбаты и АК способствуют секреции эстрогенов. Биологические эффекты эстрогенов опосредуются эстроген-рецепторами-1 и -2, которые активируются при связывании эстрогена и затем связывают специфические участки ДНК, известные под названием эстрогенреагирующие элементы (ЭРЭ). Связывание эстрогена эстрогенсвязывающим доменом приводит к активации ДНК-связы- вающего домена (содержащего фрагменты типа «цинковый палец»), связывании ДНК и впоследствии к активации многих сотен генов (рис. 5). В том числе активируются и гены, белки которых способствуют процессам переработки гликогена в молочную кислоту положительной лактофлорой.
Например, в адипоцитах фитоэстроген ресвератрол проявляет антилипогенный эффект и вызывает непосредственное повышение уровней молочной кислоты [31]. Анализ с использованием метода функциональной взаимосвязи [32] показал, что одним из вероятных молекулярных механизмов воздействия эстрогенов на уровни молочной кислоты является активация экспрессии гена лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что экспрессия гена ЛДГ-А в клетках маточного эпителия увеличивается при обработке синтетическими аналогами эстрогенов и самим 17-β-эстрадиолом [33]. ЛДГ – фермент энергетического метаболизма, преобразующий пируват, основной метаболит цикла Кребса, в лактат, т.е. в молочную кислоту (рис. 6). Никотинаминдинуклеотид, производное витамина РР, (НАД) является необходимым кофактором для ЛДГ. При высоких концентрациях лактата фермент ЛДГ ингибируется и превращение пирувата в лактат приостанавливается. Однако воздействие на ЛДГ – не единственный путь влияния эстрогенов на процессы гликогенолиза, и для подробного изучения данного вопроса необходимо провести полногеномное исследование.
Результаты клинических исследований подтверждают существование обратной корреляции между уровнем эстрогенов и рН влагалища. В исследовании с участием 253 пациенток показано, что увеличение уровней эстрогенов соответствует более низкому рН. Значение вагинального рН 4,5 соответствует пременопаузальным уровням эстрогенов в плазме, а его повышенные показатели (5,0–6,5) – более низким уровням эстрогенов [34]. Кроме того, использование малых доз интравагинального эстрогена способствует нормализации вагинального рН [35].
Иммуномодулирующие свойства АК
АК интенсивно накапливается в клетках иммунной системы и необходима для их функционирования, особенно фагоцитов и Т-клеток. Дефицит АК приводит к снижению иммунного ответа [36–38]. АК усиливает хемотаксис гранулоцитов, нейтрофилов и макрофагов и их фагоцитарную активность [39, 40], а также лизоцимзависимое разрушение па-
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
тогенных бактерий [41]. Накопление |
рН среды, усиление секреции эстроге- |
фазе лечения в 6 дней. В исследование |
||||||
АК в лимфоцитах оказывает значи- |
нов (и связанное с ним усиление син- |
были включены 100 пациенток: 50 по- |
||||||
тельное влияние на их выживание [42]. |
теза молочной кислоты) наряду с им- |
лучали препарат витамина С, 50 – пла- |
||||||
|
АК модулирует уровни разных бел- |
муномодулирующими эффектами АК |
цебо. Результаты исследования показа- |
|||||
ков в Т-клетках во время- и дозозави- |
(рис. 8). |
ли, что в группе плацебо наблюдалось |
||||||
симой манере. Выдерживание лимфо- |
Клинические исследования |
значительно больше пациенток с не- |
||||||
цитов с АК в течение 24 ч приводит к |
специфическим вагинитом (35,7%), в |
|||||||
увеличению уровней более 40 белков |
|
Описанные иммуномодулирующие |
то время как в группе витамина C забо- |
|||||
более чем в 2 раза. Эти белки относят- |
свойства АК могут оказывать значи- |
леваемость резко сократилась (до |
||||||
ся к пяти функциональным группам: |
тельное воздействие при топическом |
14,0%) [49]. |
|
|||||
внутриклеточной сигнализации, угле- |
интравагинальном применении. Регу- |
Плацебо-контролируемое двойное |
||||||
водному обмену, апоптозу, транскрип- |
лируя pH, производство эстрогенов и |
слепое рандомизированное много- |
||||||
ции и иммунной функции [43]. Имму- |
непосредственно способствуя норма- |
центровое исследование по изуче- |
||||||
номодулирующие эффекты АК во |
лизации иммунитета, АК может оказы- |
нию эффективности и безопасности |
||||||
многом обусловлены антиоксидант- |
вать значительное влияние на норма- |
внутривагинального применения АК |
||||||
ными свойствами витамина. АК тор- |
лизацию бактериальной флоры. Эти |
указало на четкий положительный |
||||||
мозит разные формы апоптоза Т-кле- |
выводы подтверждаются результатами |
эффект у пациенток с кольпитом. |
||||||
ток [44] через сигнальные пути FASL и |
клинических исследований. |
Критерии зачисления в исследова- |
||||||
Nf-kB (рис. 7). |
|
Клиническая эффективность интра- |
ние были уровень pH>4,5, положи- |
|||||
|
Лиганд рецептора FAS (FASL) являет- |
вагинального применения АК во мно- |
тельный тест на амины и указание по |
|||||
ся одним из ключевых белков апопто- |
гом обусловлена нормализацией рН. |
данным микроскопии на наличие ха- |
||||||
за клеток иммунной системы. Связы- |
Наблюдение за 39 женщинами с рН |
рактерных клеток. Всего в исследова- |
||||||
вание лигандом FAS-рецептора (CD95) |
выше нормы, которым был назначен |
нии участвовали 277 женщин, 136 |
||||||
индуцирует апоптоз путем активации |
препарат витамина С, показало, что |
получали плацебо, 141 – препарат |
||||||
каспазы-3. Сигнальные пути, опосре- |
величина рН снижалась до нормаль- |
витамина С (интравагинально, таб- |
||||||
дующие этот процесс, включают уве- |
ного уровня уже после первого приме- |
летки по 250 мг). При применении |
||||||
личение уровней активных форм кис- |
нения и оставалась на стабильно низ- |
препарата витамина С в 2 раза чаще |
||||||
лорода (АФК) и освобождение про- |
ких значениях в течение всего перио- |
наблюдалась нормализация ваги- |
||||||
апоптотических факторов из мито- |
да исследования (7 дней) [48]. |
нальной флоры, чем в плацебо-конт- |
||||||
хондрий, что и приводит к активации |
|
В рандомизированном двойном |
ролируемой группе [3]. |
|||||
каспазы-3. Поэтому АК оказывает мо- |
слепом плацебо-контролируемом ис- |
Наблюдения за 24 женщинами с по- |
||||||
дулирующее воздействие на иммун- |
следовании АК вагинальные таблетки |
вторным невынашиванием позволили |
||||||
ную систему, подавляя FAS-индуциро- |
(250 мг) применяли 1 раз в день у па- |
выработать тактику лечения беремен- |
||||||
ванный апоптоз лимфоцитов [45]. |
циенток с неспецифическим вагини- |
ных при наличии факторов риска раз- |
||||||
|
Внутриклеточный АК также модули- |
том. Общая протяженность данного |
вития позднего аборта/преждевре- |
|||||
рует воспалительные и апоптотиче- |
исследования составила 20 дней при |
менных родов [2]. Данная процедура |
||||||
ские процессы посредством ингиби- |
|
|
|
|
|
|
|
|
рования активации транскрипцион- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 6. ЛДГ – основной фермент синтеза молочной кислоты. Сферами показаны моле- |
|
||||||
ного фактора Nf-kB [46]. Процессы, |
|
|
||||||
|
кулы кофактора фермента – НАД. |
|
|
|||||
контролируемые белком Nf-kB, имеют |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
важное значение для секреции цито- |
|
|
|
|
|
|
|
|
кинов, так как NF-kB регулирует экс- |
|
|
|
|
|
|
|
|
прессию генов интерлейкинов. Актив- |
|
|
|
|
|
|
|
|
ность NF-kB в значительной мере за- |
|
|
|
|
|
|
|
|
висит от уровней АФК, поэтому АК |
|
|
|
|
|
|
|
|
влияет на синтез интерлейкина-2 и |
|
|
|
|
|
|
|
|
секрецию интерлейкина-6. Аскорбат- |
|
|
|
|
|
|
|
|
дефицитные лимфоциты характери- |
|
|
|
|
|
|
|
|
зуются нарушениями в синтезе интер- |
|
|
|
|
|
|
|
|
лейкинов [47]. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таким образом, антибактериальное |
|
|
|
|
|
|
|
воздействие препаратов витамина С |
|
|
|
|
|
|
|
|
для топического применения при ва- |
|
|
|
|
|
|
|
|
гинозах осуществляется по меньшей |
|
|
|
|
|
|
|
|
мере через 3 молекулярных механиз- |
|
|
|
|
|
|
|
|
ма: непосредственное воздействие на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Рис. 7. АК и иммуномодуляция. |
|
|
|
|
Рис. 8. Механизмы антибактериального действия АК |
||
|
|
|
|
|
|
при топическом назначении. |
||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
включает интравагинальное применение препарата витамина С, прием антибиотиков с интервалом, пероральный прием препаратов органического магния. Данную тактику применили у 24 женщин, имевших в анамнезе от одной до трех неудачных беременностей. У 19 беременных из них родились здоровые дети в сроки после 36 нед, а у 4 женщин беременность еще не была завершена на момент окончания исследования [2].
Заключение
Лечение бактериальных вагинозов является существенной составляющей акушерско-гинекологической практики. На фоне вагинального дисбактериоза значительно повышается риск невынашивания. Терапия антибиотиками не всегда эффективна вследствие высокого разнообразия патогенных организмов. Кроме того, антибиотики приводят к осложнениям, обусловленным гибелью естественной флоры. Топическое применение АК – весомая альтернатива антибиотикотерапии при лечении вагинальных дисбактериозов. Ключевым фактором среды, обеспечивающим выживание бактерий, является рН. Нормализуя рН непосредственно, через стимуляцию секреции эндогенных эстрогенов и также модулируя иммунитет, АК способствует выживанию положительной флоры и подавляет развитие патогенной и условно-патогенной флоры. Результаты клинических исследований показывают высокую эффективность препаратов витамина С в лечении вагинозов и в профилактике невынашивания.
Литература
1.Уварова Е.В., Султанова Ф.Ш. Влагалище как микроэкосистема в норме и при воспалительных процессах гениталий различной этиологии. Гинекология 2002; 4 (4): 21–4.
2.Petersen EE. Prophylaxe durch intravaginale applikation von L-AskorbinsКure. Gyne 1999;
3.Petersen EE. Der Einsatz von Vitamin C (Vagi- C) zur Normalisierung der Vaginalflora. Gyne 1998; 19.
4.Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. В 2-х т. М.: Химия, 1981.
5.Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГеотарМед, 2008.
6.Melis GB, Ibba MT, Steri B et al. Role of pH as a regulator of vaginal physiological environment Minerva. Ginecol 2000; 52 (4): 111–21.
7.Boskey ER, Cone RA, Whaley KJ, Moench TR. Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source. Hum Reprod. 2001; 16 (9): 1809–13.
8.Falagas ME, Betsi GI, Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis. Clin Microbiol Infect 2007; 13 (7): 657–64.
9.Liu H, Liu X, Zhang J, Chen J. Acetate accumulation and shift of bacterial community during anaerobic sewage sludge fermentation by pH adjustment. Wei Sheng Wu Xue Bao 2009; 49 (12): 1643–9.
10.Klebanoff SJ, Hillier SL, Eschenbach DA, Waltersdorph AM. Control of the microbial flora of
the vagina by H2O2-generating lactobacilli. J Infect Dis 1991; 164 (1): 94–100.
11.Catalanotti P, Rossano F, de Paolis P et al. Effects of Cetyltrimethylammonium naproxenate on the adherence of Gardnerella vaginalis, Mobiluncus curtisii, and Lactobacillus acidophilus to vaginal epithelial cells. Sex Transm Dis 1994;
21(6): 338–44.
12.Ramirez N, Abel-Santos E. Requirements for germination of Clostridium sordellii spores in vitro. J Bacteriol 2010; 192 (2): 418–25.
13.Peeters M, Piot P. Adhesion of Gardnerella vaginalis to vaginal epithelial cells: variables affecting adhesion and inhibition by metronidazole. Genitourin Med 1985; 61 (6): 391–5.
14.Stamey TA, Kaufman MF. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. II. A comparison of growth in normal vaginal fluid of common versus uncommon serogroups of Escherichia coli. J Urol 1975; 114 (2): 264–7.
15.Hanna NF, Taylor-Robinson D, Kalodiki-Ka- ramanoli M et al. The relation between vaginal pH and the microbiological status in vaginitis. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92 (12): 1267–71.
16.Masover GK, Sawyer JE, Hayflick L. Urea-hyd- rolyzing activity of a T-strain mycoplasma: Ureaplasma urealyticum. J Bacteriol 1976; 125 (2): 581–7.
17.Forsum U, Holst E, Larsson PG et al. Bacterial vaginosis – a microbiological and immunological enigma. APMIS 2005; 113 (2): 81–90.
18.Tanaka Y, Naganawa M, Sakai M, Saito S. Fundamental study of a newly developed medium on detection of Lactobacillus. Rinsho Biseibutshu Jinsoku Shindan Kenkyukai Shi 2006; 17 (1): 23–32.
19.Lam MH, Birch DF. Survival of Gardnerella vaginalis in human urine. Am J Clin Pathol 1991; 95 (2): 234–9.
20.Stamey TA, Mihara G. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. V. The inhibitory activity of normal vaginal fluid on Proteus mirabilis and Pseudomonas aeruginosa. J Urol 1976; 115 (4): 416–7.
21.Hengst P, Uhlig B, Bollmann R, Kokott T. Uses of vaginal pH measurement for prevention of premature labor. Results of a prospective study. Z Geburtshilfe Perinatol 1992; 196 (6): 238–41.
22.Jakobsson T, Forsum U. Lactobacillus iners: a marker of changes in the vaginal flora? J Clin Microbiol 2007; 45 (9): 3145.
23.Yan DH, Lu Z, Su JR. Comparison of main lactobacillus species between healthy women and women with bacterial vaginosis. Chin Med J (Engl). 2009; 122 (22): 2748–51.
24.Miller EM, Fowler JF, Kinsella TJ. Linearquadratic analysis of radiosensitization by halogenated pyrimidines. I. Radiosensitization of human colon cancer cells by iododeoxyuridine. Radiat Res 1992; 131 (1): 81–9.
25.Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol 2008; 198 (1): 97e1–6.
26.Saunders S, Bocking A, Challis J, Reid G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms. Colloids Surf B Biointerfaces 2007; 55 (2): 138–42.
27.Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Дисплазии соединительной ткани у детей и подростков. Инновационные стационар-сберегающие технологии диагностики и лечения в педиатрии. М.: Союз Педиатров России, 2009.
28.Vihtamaki T, Parantainen J, Koivisto AM et al. Oral ascorbic acid increases plasma oestradiol during postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2002; 42 (2): 129–35.
29.Keith MO, Pelletier O. The effects of an oral contraceptive, ascorbic acid and iron on glucose
*
and copper metabolism in the rat. Nutr Rep Int 1976; 13 (3): 273–80.
30.Michos C, Kiortsis DN, Evangelou A, Karkabounas S. Antioxidant protection during the menstrual cycle: the effects of estradiol on ascorbicdehydroascorbic acid plasma levels and total antioxidant plasma status in eumenorrhoic women during the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85 (8): 960–5.
31.Szkudelska K, Nogowski L, Szkudelski T. Resveratrol, a naturally occurring diphenolic compound, affects lipogenesis, lipolysis and the antilipolytic action of insulin in isolated rat adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 113 (1–2): 17–24.
32.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-geno- mic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Series «Bioinformatics in the Post-Genomic Era». Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009.
33.Li SS, Hou EW. Estrogen-induced expression of mouse lactate dehydrogenase-A gene. Cell Biol Int Rep 1989; 13 (7): 619–24.
34.Caillouette JC, Sharp CF Jr, Zimmerman GJ, Roy S. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet Gynecol 1997; 176 (6): 1270–5.
35.Parsons CL, Schmidt JD. Control of recurrent lower urinary tract infection in the postmenopausal woman. J Urol 1982; 128 (6): 1224–6.
36.Strohle A, Hahn A. Vitamin C and immune function. Med Monatsschr Pharm 2009; 32 (2): 49–54.
37.Jacob RA, Sotoudeh G. Vitamin C function and status in chronic disease. Nutr Clin Care 2002; 5 (2): 66–74.
38.Aleszczyk J. Connection between changing the vitamin and immune status and the character of the throat microflora in patients with chronic tonsillitis. Otolaryngol Pol 2003; 57 (2): 221–4.
39.Banic S. Immunostimulation by vitamin C. Int J Vitam Nutr Res Suppl 1982; 23: 49–52. 40.Thomas WR, Holt PG. Vitamin C and immunity: an assessment of the evidence. Clin Exp Immunol 1978; 32 (2): 370–9.
41.Leibovitz B, Siegel BV. Ascorbic acid, neutrophil function, and the immune response. Int J Vitam Nutr Res 1978; 48 (2): 159–64.
42.Moyad MA, Combs MA, Vrablic AS et al. Vitamin C metabolites, independent of smoking status, significantly enhance leukocyte, but not plasma ascorbate concentrations. Adv Ther 2008; 25 (10): 995–1009.
43.Grant MM, Mistry N, Lunec J, Griffiths HR. Dose-dependent modulation of the T cell proteome by ascorbic acid. Br J Nutr 2007; 97 (1): 19–26.
44.Campbell JD, Cole M, Bunditrutavorn B, Vella AT. Ascorbic acid is a potent inhibitor of various forms of T cell apoptosis. Cell Immunol. 1999;
194(1): 1–5.
45.Perez-Cruz I, Carcamo JM, Golde DW. Vitamin C inhibits FAS-induced apoptosis in monocytes and U937 cells. Blood 2003; 102 (1): 336–43.
46.Carcamo JM, Pedraza A, Borquez-Ojeda O, Golde DW. Vitamin C suppresses TNF alpha-in- duced NF kappa B activation by inhibiting I kappa B alpha phosphorylation. Biochemistry 2002; 41 (43): 12995–3002.
47.Schwager J, Schulze J. Modulation of interleukin production by ascorbic acid. Vet Immunol Immunopathol 1998; 64 (1): 45–57.
48.Polatti F, Rampino M, Magnani P, Mascarucci P. Vaginal pH-lowering effect of locally applied vitamin C in subjects with high vaginal pH. Gynecol Endocrinol 2006; 22 (4): 230–4.
49.Petersen EE, Magnani P. Efficacy and safety of vitamin C vaginal tablets in the treatment of non-specific vaginitis. A randomised, double blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 117 (1): 70–5.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5 15
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
Папиллома-ассоциированные заболевания гениталий. Эффективность комплексной терапии
В.Н.Прилепская, Э.Р.Довлетханова, П.Р.Абакарова ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ
(дир. – акад. РАМН, проф. Г.Т.Сухих)
Вакушерстве и гинекологии заболевания, ассоциированные с виру-
сом папилломы человека (ВПЧ), являются одной из важнейших проблем и представляют собой целый ряд инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных данным вирусом. Известно более 200 типов вирусов, причем 40 из них поражают мочеполовые органы.
Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, привлекают внимание врачей различных специальностей в связи с резким ростом инфицированности населения ВПЧ, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественную патологию.
Особенности возбудителя
ВПЧ принадлежит к роду вирусов папиллом семейства Papoviridae, представляет собой разнообразную группу ДНК-содержащих вирусов, в диаметре составляющих 40–55 нм, имеет характерный жизненный цикл, связанный с дифференцировкой кератиноцитов. ВПЧ инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя, а создание и формирование вирусных частиц происходят в верхних слоях эпителия.
Папилломавирусы являются антропонозными возбудителями, т.е. передача их возможна только от человека человеку. Основным путем заражения ВПЧ является половой (включая орально-генитальные контакты и анальный секс). Есть вероятность сохранения в течение определенного времени вирусов в отшелушивающихся клетках кожи, поэтому для некоторых заболеваний, вызываемых вирусом (бородавки), вероятен контактнобытовой путь заражения при условии микроповреждений кожи.
Доказана возможность передачи папилломавирусной инфекции от матери плоду с поражением гортани (ларингеальный папилломатоз) и появлением аногенитальных бородавок у новорож-
Рис. 1. Кольпоскопическая картина: а – мелкие остроконечные кондиломы по краю малой половой губы; б – сливные остроконечные кондиломы анальной области в виде гребней.
Папилломавирусы разных типов и вызываемые ими заболевания
Группа |
Тип |
Заболевание |
|
|
|
Неонкогенные папилломавирусы |
1–4, 7, 10, 28, 41 |
Подошвенные бородавки, плоские бородавки, |
|
|
вульгарные бородавки |
Онкогенные папилломавирусы низкого риска |
5–8, 11, 12, 14, 15, 17, 19–25, 42–44 |
Аногенитальные бородавки, ларингеальный |
|
|
папилломатоз, бородавчатая эпидермоплазия |
Онкогенные папилломавирусы высокого риска |
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 |
Интраэпителиальная неоплазия шейки матки |
|
|
|
16 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5
денного, а также способность поражать клетки трофобласта, что может являться причиной прерывания беременности.
Инкубационный период ВПЧ длительный – от 3 мес до нескольких лет.
По онкогенной опасности для человека условно выделяют три группы типов папилломавирусов (см. таблицу):
–неонкогенные папилломавирусы (никогда не вызывают озлокачествление вызванного ими процесса);
–онкогенные папилломавирусы низкого риска [при определенных условиях (достаточно редко) могут вызвать озлокачествление вызванного процесса];
–онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (под влиянием различных факторов вызывают озлокачествление вызванного ими процесса и являются доказан-
ным этиологическим фактором рака шейки матки – РШМ). По данным IPV Conference (2005 г.), целый ряд онкологических заболеваний связан с высокоонкогенными типами
ВПЧ, в первую очередь с 16 и 18 типами:
–РШМ;
–рак прямой кишки;
–рак влагалища и вульвы;
–рак полового члена;
–рак гортани;
–рак ротовой полости.
В настоящее время доказано, что папилломавирусная инфекция является ведущей причиной РШМ. При инвазивном РШМ в 95–100% случаев выявляется ВПЧ.
Рак шейки матки
РШМ является не только медицинской, но и социальной проблемой. Ежегодно в мире регистрируется до 500 тыс. новых случаев этого заболевания и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком (Международное агентство по исследованию рака – IARC, 2006 г.). В Европе РШМ занимает 2-е место по частоте встречаемости среди онкологических заболеваний у женщин в возрасте 15–45 лет.
По данным российских исследователей, заболеваемость РШМ составляет 15,2 на 100 тыс. женского населения, ежегодный прирост заболевания среди молодых женщин – 2–5%, доля запущенных стадий увеличилась на 35–45%, смертность составляет 6000–8000 ежегодно (Регистр онкологических заболеваний, 2005 г.). В настоящее время РШМ является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей у женщин 35–40 лет.
Течение
Течение ВПЧ-инфекции во многом зависит от состояния иммунной системы. В 70–80% случаев оно может быть транзиторным, и тогда наблюдается спонтанное очищение пораженной ткани от ВПЧ. Столь благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы. Латентное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК-вируса. Такое состояние требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы (данные Европейской ассоциации по патологии шейки матки и кольпоскопии, 2008).
В 20–30% ВПЧ наблюдается прогрессирование заболевания. После элиминации вируса у части женщин сохраняются субклинические проявления инфекции, которые могут переходить в клиническую фазу у пациенток с нарушением иммунитета. ВПЧ довольно долго персистирует в многослойном плоском эпителии и может приводить к рецидивам заболевания. Субклинические формы – плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией. Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – экзофитные кондиломы (рис. 1) – могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и наоборот, – достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профи-
По всем вопросам обращаться:
Общество с ограниченной ответственностью «Тева»
Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 1 | Тел. +7.495.6442234 | Факс +7.495.6442235 | www.teva.ru Группа компаний Teva: OOO «Тева» | ООО «ПЛИВА РУС» |
ООО «ратиофарм РУС» | IVAX | PLIVA | ratiopharm
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я |
|
|
|
|||||
Рис. 2. Результаты применения препарата Изопринозина в лечении |
|
ВПЧ-ассоциированных заболеваний |
||||||
|
представлено деструктивными мето- |
|||||||
ВПЧ-ассоциированных заболеваний (Прилепская В.Н., Роговская С.И., 2007). |
||||||||
|
|
|
88 |
|
диками, такими как крио-, электроде- |
|||
90 |
|
|
|
струкция, CO2-лазерная вапоризация, |
||||
|
|
|
|
|||||
80 |
|
|
|
|
радиоволновая хирургия, аргоноплаз- |
|||
|
|
|
|
менная абляция, фотодинамическое |
||||
|
|
|
|
|
||||
70 |
66 |
|
|
|
лечение. Деструктивные методики при |
|||
60 |
|
|
|
|
всей своей эффективности являются |
|||
|
|
|
|
достаточно травматичными, а иногда |
||||
|
|
|
|
|
||||
50 |
|
|
|
|
вызывают нарушение анатомо-функ- |
|||
40 |
|
|
|
|
циональной целостности шейки мат- |
|||
|
|
|
|
ки. Кроме того, они могут сопровож- |
||||
|
|
|
|
|
||||
30 |
|
|
|
|
даться рецидивами и даже резкой ма- |
|||
20 |
|
|
|
|
нифестацией процесса. |
|
|
|
|
|
|
|
На современном этапе продолжают- |
||||
|
|
|
|
|
||||
10 |
|
|
|
|
ся поиски эффективных, недорогих, |
|||
0 |
|
|
|
|
малотравматичных и безопасных ме- |
|||
|
|
|
|
тодов лечения. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Деструктивное |
|
Деструктивное лечение |
Современный взгляд на лечение |
|||||
лечение |
|
+ Изопринозин |
ВПЧ-ассоциированных заболеваний |
|||||
|
|
|
|
|
подтверждает необходимость приме- |
|||
|
|
|
|
|
нения противовирусной и иммуно- |
|||
лактического осмотра. Длительная |
расширенная кольпоскопия; подтвер- |
модулирующей терапии, так как со- |
||||||
персистенция ВПЧ в ткани органов |
ждение наличия ДНК ВПЧ в церви- |
стояние иммунной системы во мно- |
||||||
нижнего отдела генитального тракта |
кальном эпителии (ПЦР); определе- |
гом определяет характер течения |
||||||
способна провоцировать предрако- |
ние вирусной нагрузки – метод Hy- |
ВПЧ-инфекции. Результаты исследо- |
||||||
вые и раковые процессы. |
bride Capture (ВПЧ-Digene-тест), поз- |
ваний, посвященных изучению моле- |
||||||
По варианту течения и глубине пора- |
воляющее выявить число копий ДНК |
кулярных механизмов инфицирова- |
||||||
жения ВПЧ-ассоциированные заболе- |
онкогенных вирусов; ПЦР – real-time; |
ния, персистенции и размножения |
||||||
вания нижнего отдела гениталий де- |
жидкостная цитология; морфологиче- |
ВПЧ в эпителиальных клетках чело- |
||||||
лятся на следующие формы (В.Н.При- |
ское |
исследование; |
онкомаркеры: |
века, позволили обосновать примене- |
||||
лепская и соавт.): |
|
определение онкобелков p16, ki67; |
ние дополнительной иммунотерапии |
|||||
1. Клинические (видимые невоору- |
сканирование шейки матки в режиме |
при инфицировании половых орга- |
||||||
женным глазом): |
|
реального времени (TruScreen) и др. |
нов ВПЧ с клинической манифеста- |
|||||
– экзофитные кондиломы (остроко- |
Digene-тест позволяет выявить па- |
цией. |
|
|
|
|||
нечные типичные, папиллярные, |
пилломавирус, определить его тип и |
ВПЧ имеет специальные защитные |
||||||
папуловидные); |
|
принадлежность к высокоили низко- |
системы, которые позволяют ему ин- |
|||||
– симптоматические CIN. |
онкогенной группе и зафиксировать |
фицировать и размножаться в эпите- |
||||||
2. Субклинические (не видимые не- |
его клинически значимую концентра- |
лиальных клетках, будучи не обнару- |
||||||
вооруженным глазом и бессимптом- |
цию в тканях. Это служит важным про- |
женным иммунной системой хозяина. |
||||||
ные, выявляемые только при кольпо- |
гностическим признаком. |
Иммуномодулирующие |
препараты |
|||||
скопии и/или цитологическом или ги- |
Digene-тест принят во всем мире, по- |
подавляют репликацию вируса, усили- |
||||||
стологическом исследовании): |
скольку, опираясь на его результаты, |
вают защитные механизмы иммунной |
||||||
– плоские кондиломы (типичная |
можно разработать единые критерии |
системы, особенно у пациентов с ее |
||||||
структура с множеством койлоци- |
тактики лечения. Кроме того, в силу вы- |
нарушениями. |
|
|
|
|||
тов); |
|
сокой клинической чувствительности |
Инозин пранобекс |
|
|
|||
– малые формы (различные пораже- |
и специфичности данный метод реко- |
|
|
|||||
ния метапластического эпителия с |
мендуется для проведения скрининга. |
Одним из препаратов, хорошо заре- |
||||||
единичными койлоцитами); |
На сегодняшний день существуют |
комендовавшим себя в лечении не |
||||||
– кондиломатозный |
цервицит/ва- |
программы скрининга РШМ, вклю- |
только пациентов с ВПЧ-ассоцииро- |
|||||
гинит. |
|
чающие в себя цитологическое иссле- |
ванными заболеваниями, но и други- |
|||||
3. Латентные (отсутствие клиниче- |
дование по Папаниколау (ПАП-тест) и |
ми вирусными инфекциями, является |
||||||
ских, морфологических или гистоло- |
при его аномальных результатах – |
синтетический аналог инозина – ино- |
||||||
гических изменений при обнаруже- |
кольпоскопию и гистологическое ис- |
зин пранобекс (Изопринозин). |
|
|||||
нии ДНК ВПЧ). |
|
следование. |
|
Изопринозин обладает двойным дей- |
||||
4. Цервикальная интраэпителиаль- |
Проведение скрининга рекомендо- |
ствием – иммуномодулирующим и про- |
||||||
ная неоплазия (CIN) или плоскокле- |
вано женщинам от 25 до 50 лет с ин- |
тивовирусным, состоит из двух компо- |
||||||
точные интраэпителиальные пораже- |
тервалом в 3 года и каждые 5 лет у жен- |
нентов: активный компонент – инозин, |
||||||
ния (SIL) и РШМ: |
|
щин в возрасте 50–65 лет. |
метаболит пурина (1,9-дигидро-9-в-D- |
|||||
– CIN I – слабая дисплазия с койлоци- |
Широкое внедрение скрининга поз- |
рибофуранозило-6Н-пурин-6-OH), и |
||||||
тозом, дискератозом или без них; |
волило своевременно выявлять добро- |
вспомогательный компонент – повы- |
||||||
– CIN II – умеренная дисплазия с |
качественные поражения и предопу- |
шает доступность инозина для лимфо- |
||||||
койлоцитозом, дискератозом или |
холевые состояния |
шейки матки, |
цитов (соли 4-ацетамидобензойной |
|||||
без них; |
|
определить этиологические факторы |
кислоты с N,N-диметиламино-2-про- |
|||||
– CIN III – тяжелая дисплазия или |
и проводить адекватное лечение. На- |
панолом). Препарат подавляет репли- |
||||||
карцинома in situ с койлоцито- |
пример, в Финляндии, благодаря внед- |
кацию ДНК- и РНК-вирусов ВПЧ по- |
||||||
зом, дискератозом или без них; |
рению скрининга на общенациональ- |
средством связывания с рибосомой |
||||||
– микроинвазивная плоскоклеточ- |
ном уровне, удалось снизить заболе- |
клетки и изменения ее стереохимиче- |
||||||
ная и железистая карцинома. |
ваемость и смертность вследствие |
ского строения и способствует восста- |
||||||
Диагностика |
|
РШМ на 75–85%. |
|
новлению клеточного звена иммуни- |
||||
|
Возможности лечения |
тета. |
|
|
|
|||
Для диагностики ВПЧ-ассоцииро- |
Инозин пранобекс включен в евро- |
|||||||
ванных заболеваний |
применяются |
В настоящее время единого между- |
пейские стандарты лечения больных с |
|||||
следующие методы исследования: кли- |
народного стандарта лечения ВПЧ- |
папилломавирусной |
инфекцией |
и |
||||
нические; цитологические (Pap-test); |
инфекции нет. Основное лечение |
считается иммуномодулятором уни- |
||||||
18 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5 |
|
|
|
|
|
|
|
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
версального стимулирующего типа с |
снижением активности ВПЧ 16 и 18 |
||||
преобладанием тимомиметических |
типов, определяемых при ПЦР-диаг- |
||||
эффектов, активирует пролиферацию |
ностике. Авторы указали, что уже после |
||||
Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естествен- |
первого курса лечения тест на вирус |
||||
ных клеток-киллеров (NK), уравнове- |
был отрицательным у 77,8% больных. |
||||
шивает баланс клеточного и гумораль- |
Клиническое исследование |
|
|||
ного звена в иммунной системе (Евро- |
|
||||
пейские стандарты диагностики и |
В 2008 г. была разработана и внедре- |
||||
лечения заболеваний, передаваемых |
на программа «АСТРА» – общероссий- |
||||
половым путем, 2004). Стимулируя |
ская многоцентровая программа мо- |
||||
биохимические процессы в макрофа- |
ниторинга, обобщения и формирова- |
||||
гах, препарат усиливает хемотаксиче- |
ния статистической |
отчетности |
об |
||
скую и фагоцитарную активность мо- |
особенностях и результатах примене- |
||||
ноцитов, макрофагов и полиморфно- |
ния изопринозина при лечении забо- |
||||
ядерных клеток и, кроме того, парал- |
леваний, ассоциированных с ВПЧ, в |
||||
лельно повышает продукцию цитоки- |
условиях |
обычной |
медицинской |
||
нов (интерферонов и интерлейкинов) |
практики. |
|
|
|
|
и усиливает синтез антител. |
В программе принимали участие |
||||
Проанализировав данные по приме- |
250 практикующих |
гинекологов |
и |
||
нению иммуномодуляторов, J.Rhodes |
дерматовенерологов из 26 городов |
||||
(2002 г.) делает вывод, что противови- |
России. В исследование были включе- |
||||
русный эффект препарата связан с его |
ны 6 191 пациент (5 896 женщин и |
||||
способностью усиливать продукцию |
295 мужчин). |
|
|
|
|
интерферона-α. |
Эффективность применения Изо- |
||||
Исследования, проведенные в ряде |
принозина в лечении папиллома-ас- |
||||
ведущих научных учреждений России |
социированных заболеваний |
была |
|||
и других стран, показали, что инозин |
изучена в поликлиническом отделе- |
||||
пранобекс (Изопринозин) достовер- |
нии «ФГУ НЦАГП им. В.И.Кулакова». |
||||
но повышает эффективность лечения |
Изопринозин применялся при остро- |
||||
ВПЧ-ассоциированных заболеваний, |
конечных кондиломах, CIN, субклии- |
||||
уменьшая клинические проявления, |
нических формах ВПЧ в комбиниро- |
||||
ускоряя реконвалесценцию, повышая |
ванном режиме. |
|
|
|
|
резистентность организма. |
Эффективность комбинированного |
||||
В связи с тем что данные литерату- |
режима лечения Изопринозином со- |
||||
ры свидетельствуют о повышении эф- |
ставила при остроконечных кондило- |
||||
фективности традиционных методов |
мах – 91%; |
CIN I – 90%; CIN II – 82%; |
|||
лечения генитальных кондилом при |
субклинических формах ВПЧ – 91%. |
||||
дополнительном применении инози- |
Результаты исследования показали |
||||
на, представляется целесообразным |
достоверное уменьшение частоты ре- |
||||
при наличии клинической манифе- |
цидива заболеваний, |
ассоциирован- |
|||
стации ВПЧ дополнительно использо- |
ных с ВПЧ, при применении препара- |
||||
вать препараты, модулирующие им- |
та Изопринозин в 3 раза. |
|
|
||
мунную защиту организма, в частно- |
Клинически выраженный эффект |
||||
сти препарат Изопринозин. |
улучшения самочувствия пациенток с |
||||
Фармакокинетика препарата хоро- |
прекращением патологических выде- |
||||
шо изучена. Максимальная концентра- |
лений (бели) обнаружен после моно- |
||||
ция достигается через 1 ч после прие- |
терапии препаратом Изопринозин |
в |
|||
ма 1,5 г препарата. Первый период по- |
72,4% случаев, а элиминация вирионов |
||||
лувыведения составляет 50 мин и свя- |
ВПЧ-инфекции – в 66% наблюдений, |
||||
зан с образованием мочевой кислоты, |
что было подтверждено результатами |
||||
второй – 3–5 ч, при этом метаболиты |
Digene-теста (рис. 2). |
|
|
|
|
выводятся почками. Во время приема |
Клинические проявления хрониче- |
||||
не рекомендуется применять иммуно- |
ского вульвовагинита и цервицита, ас- |
||||
депрессанты и лекарственные сред- |
социированных с ВПЧ, сопровож- |
||||
ства, обладающие нефротоксическим |
даются изменениями системного и |
||||
действием. |
локального иммунитета, что может |
||||
В литературе имеются данные об ус- |
проявляться снижением выработки |
||||
пешном применении Изопринозина |
фактора некроза опухоли и повыше- |
||||
при лечении папиллома-ассоцииро- |
нием продукции интерлейкина-10 |
||||
ванных заболеваний, в том числе CIN и |
клетками эпителия, снижением интер- |
||||
даже РШМ. |
ферона-α и повышением сывороточ- |
||||
Ряд авторов отметили эффектив- |
ного интерферона в периферической |
||||
ность комбинированного лечения. На |
крови наряду с изменениями клеточ- |
||||
первом этапе лечения больные по по- |
ного иммунитета. Данные, получен- |
||||
воду CIN и РШМ по показаниям под- |
ные при применении препарата Изо- |
||||
вергались электрокоагуляции, криоде- |
принозин |
при вульводинии, обуслов- |
|||
струкции, лазеровапоризации, элек- |
ленной хроническим инфекционно- |
||||
троконизации. На втором этапе прово- |
воспалительным процессом, |
свиде- |
|||
дилось противовирусное лечение, так |
тельствуют о том, что эффективность |
||||
как персистенция вируса является |
комбинированного |
лечения |
(этио- |
||
ключевым фактором для возникнове- |
тропная антибактериальная терапия |
||||
ния рецидива заболевания. Отмечено, |
и Изопринозин) была достоверно |
||||
что применение препарата до опера- |
выше и составила 87,5% против 50% |
||||
ции (1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 |
при антибактериальной монотерапии |
||||
дней) сопровождается значительным |
(В.Н.Прилепская и соавт., 2009). |
|
|
Необходимо отметить, что применение препарата Изопринозин предотвращает рецидив ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваний.
Заключение
Использование противовирусных препаратов снижает вероятность персистенции ВПЧ и возникновения рецидивов заболевания. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии папиллома-ас- социированных заболеваний.
Комбинированное использование препарата Изопринозин и деструктивных методов лечения способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, в том числе при выявлении нескольких серотипов, включая высокоонкогенные типы 16 и 18, со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий.
Таким образом, комплексную терапию папиллома-ассоциированных заболеваний, включающую деструктивное лечение поражений и применение препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием, на современном этапе можно рассматривать как наиболее эффективную.
Литература
1.Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медлит, 2004.
2.Забелев А.В., Долматова О.К., Сивоконева Е.Н. и др. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки. Фарматека. 2005; 3: 72–5.
3.Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под ред. проф. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс, 1999.
4.Кедрова А.Г., Подистов Ю.И. и др. Гинекология. 2005; 7: 170–4.
5.Костава М.Н. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта. Гинекология. 2000; 2 (3): 89.
6.Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. ИППП и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002.
7.Потапов В.А., Демченко Т.В., Стрельцова Т.Р. и др. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 1 (25): 134–5.
8.Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М., Фофанова И.Ю. Эффективность применения Изопринозина при лечении вульводинии, обусловленной инфекционно-воспалительными процессами. Рус. мед. журн. 2009; 17 (16): 1046–8.
9.Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. Рус. мед. журнал. 2008; 16 (1): 5–9.
10.Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. Минск: Вышэйшая школа, 2000.
11.American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer О Clin 2002; 52: 342–62.
12.Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases. CDC. Alanta. USA.
13.Nagai Y. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence? Gynecol Oncol 2000; 79 (2): 294–9.
14.Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies. Clin Exp Immunol 2002; 130: 363–9.
15.Russomano F, Reis A, Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J. Rev Paul Med 2000; 118 (4): 109–15.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5 19
И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я
Некоторые современные аспекты этиологии, клинической картины и лечения острых воспалительных заболеваний придатков матки
С.П.Синчихин, О.Б.Мамиев, Е.В.Пахилова, А.В.Буров Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия
(зав. кафедрой – д-р мед. наук О.Б.Мамиев; ректор – проф. Х.М.Галимзянов)
роблема воспалительных заболе- |
нений в акушерско-гинекологической |
ной жидкости в 35% наблюдениях об- |
Пваний женских половых органов |
практике, в том числе разных видов |
наруживают преимущественно грам- |
является одной из наиболее актуаль- |
перитонита, не имеет тенденции к |
отрицательную флору, в основном |
ных в клинической гинекологии. Дан- |
снижению. Некоторые авторы связы- |
микроорганизмы кишечной группы. |
ная патология может привести к нару- |
вают это с высоким уровнем рези- |
По данным ряда авторов, общей за- |
шению функций как репродуктивной, |
стентности и быстрым развитием |
кономерностью острых воспалитель- |
так и других систем организма жен- |
устойчивости микроорганизмов к ан- |
ных заболеваний придатков матки яв- |
щин. Эти изменения могут являться |
тибактериальным препаратам на фо- |
ляется то, что причиной их развития |
причиной утраты трудоспособности, |
не лечения. Есть данные о том, что |
чаще всего служат не отдельные пато- |
хронизации патологического процес- |
воспалительные заболевания внутрен- |
генные микроорганизмы, а сложные |
са, нарушения детородной функции, |
них половых органов часто возни- |
микробные сообщества, нередко со- |
что обусловливает социальный и эко- |
кают на фоне бактериального вагино- |
стоящие из представителей аэробной |
номический аспект данной проблемы. |
за, поскольку размножающиеся во вла- |
и анаэробной микрофлоры. Есть со- |
Однократно перенесенный воспали- |
галище анаэробы при указанном дис- |
общения о том, что анаэробы всегда |
тельный процесс придатков матки |
биотическом процессе снижают за- |
сочетаются с аэробами, а выделенная |
приводит к бесплодию в 25–30% слу- |
щитные свойства слизи цервикально- |
флора (особенно стафилококковая) |
чаев, двукратно – в 45–50%, троекрат- |
го канала, что значительно облегчает |
является высокоустойчивой к дей- |
но – в 70%. Риск развития внематоч- |
распространение восходящей инфек- |
ствию широко применяемых в клини- |
ной беременности после перенесен- |
ции. |
ческой практике антибиотиков. Сме- |
ных воспалительных заболеваний ор- |
Возбудители |
шанные микробные ассоциации обла- |
ганов малого таза повышается в 5 раз. |
дают синергическим потенциалом, |
|
Распространенность |
Развитие воспалительных процес- |
что повышает их патогенную роль в |
сов органов малого таза могут вызы- |
развитии воспалительных процессов. |
|
В структуре гинекологических забо- |
вать как истинно патогенные микро- |
По данным В.Д.Усанова (1994 г.), при |
леваний воспалительные процессы |
организмы – гонококк и хламидии, |
инфекционно-воспалительном про- |
женских половых органов занимают |
так и условно-патогенные бактерии. В |
цессе, индуцированном несколькими |
ведущее место, составляя 65% от всей |
основном это представители эндоген- |
видами возбудителей, наблюдается их |
патологии органов репродуктивной |
ной микрофлоры наружных половых |
взаимное влияние друг на друга в виде |
системы у женщин. В США ежегодно |
органов и кишечника, которые при |
усиления роста и вирулентности. |
регистрируют около 1 млн случаев |
соответствующих условиях могут про- |
По данным Г.М.Савельевой и соавт. |
воспалительных заболеваний органов |
никать во внутренние органы репро- |
(1997 г.), ведущая роль в развитии |
малого таза у женщин, причем у каж- |
дуктивной системы. |
сальпингоофорита принадлежит ста- |
дой 4-й из них возникают осложне- |
По мнению некоторых исследовате- |
филококкам (65,3%), кишечной палоч- |
ния. По данным ряда исследователей, в |
лей, острые воспалительные заболева- |
ке (35,1%), гонококкам (10,6%) и хла- |
структуре воспалительных заболева- |
ния внутренних половых органов, |
мидиям (27,1%). |
ний внутренних половых органов |
обусловленные эндогенной микро- |
Другие исследователи приводят дан- |
наибольший удельный вес имеют по- |
флорой, наблюдаются реже, чем пато- |
ные о том, что анаэробно-аэробные |
ражения маточных труб и яичников |
логические процессы, вызванные эк- |
ассоциации микроорганизмов обус- |
(от 67,6 до 98,8%), реже встречается |
зогенными микроорганизмами, одна- |
ловливают острые воспалительные за- |
изолированное воспаление тела мат- |
ко они чаще протекают в тяжелой |
болевания половых органов в 25–60% |
ки. Частота воспалительных заболева- |
форме и нередко приобретают хрони- |
случаев, гонококки – 25–50%, хлами- |
ний придатков матки в общей популя- |
ческий характер. |
дии – 25–30% наблюдений. |
ции женщин детородного возраста |
Состав ассоциации микробов может |
Ю.В.Цвелев указывает на то, что у |
увеличилась в последние годы на |
варьировать в широких пределах. Ряд |
80–85% пациенток при гнойных забо- |
13–25%, а по отдельным сообщениям |
авторов отмечают, что в настоящее |
леваниях придатков матки в патологи- |
– в 3 раза. Наиболее часто воспали- |
время при воспалительном процессе в |
ческом очаге выделяются облигатные |
тельные заболевания придатков матки |
органе половой системы одновремен- |
анаэробные микроорганизмы. |
наблюдаются у лиц в возрасте от 15 до |
но обнаруживаются от 3 до 6 видов |
В условиях эксперимента показано, |
24 лет, после 30 лет их частота значи- |
микроорганизмов. Среди условно-па- |
что анаэробно-аэробные сообщества |
тельно уменьшается, что некоторые |
тогенных возбудителей, по данным |
более устойчивы к фагоцитозу, так как |
ученые связывают с изменением поло- |
ряда исследователей, чаще всего обна- |
они продуцируют более полный на- |
вого поведения в этом возрасте и с |
руживаются представители семейства |
бор важнейших ростовых факторов. |
увеличением защитных антител в цер- |
Enterobacteriaceae, S. аureus и реже – |
Таким образом, многочисленные |
викальном канале. |
родов Bacteroides и Clostridium. |
исследования показывают, что в боль- |
По сообщению ряда исследовате- |
Некоторые авторы при бактериоло- |
шинстве клинических случаев в очаге |
лей, частота развития гнойных ослож- |
гическом исследовании перитонеаль- |
воспаления половых органов обнару- |
20 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №5 |
|
|