Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / патофизиология клетки
.pdfПатофизиология острого повреждения клетки.
Повреждение клетки – типовой патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.
«Точки приложения» действия патогенов на клетку:
-митохондрии (энергодефицит при снижении поступления кислорода в клетку)
-дисбаланс ионов в цитоплазме (K, Na, Ca)
-повреждение цитоплазматической мембраны (перфоринами, при осмотическом перерастяжении, при ПОЛ)
-повреждение рецепторного аппарата клетки (выработка аутоантител, дефект строения рецептора)
-повреждение ядра клетки (свободными радикалами и др.)
Виды клеточного повреждения:
1. По причине
-первичное (непосредственное) – вследствие прямого действия патогенного фактора
-вторичное (опосредованное) – повреждение клеток продуктами распада первично поврежденных клеток.
2. По скорости и выраженности
-острое (однократное интенсивное повреждающее действие)
-хроническое (многократное менее интенсивное повреждающее действие)
3.В зависимости от периода жизненного цикла клетки - митотическое - интерфазное
4.По степени нарушения
-обратимое
-необратимое
Патогенетические варианты повреждения:
-насильственный – действие на клетку факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована.
-цитопатический – результат первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки.
Патогенные факторы: 1. По происхождению
-эндогенные
-экзогенные 2. По природе
-физические (ультрафиолет, ионизирующее облучение, механические травмы и т.д.)
-химические (кислоты, щелочи, яды, токсины, лекарственные препараты, избыток или дефицит кислорода)
-биологические (вирусы)
Механизмы внутриклеточной защиты:
-микросомальная защита (окисление патогена ферментами пероксисом – суперокидный анион, перекись водорода, гидроксильный радикал, пероксинитрит, оксид азота)
-лизосомальная защита (расщепление патогена ферментами лизосом – гидролитические ферменты)
-антиоксидантная защита (нейтрализация активных форм кислорода антиоксидантами - токоферол, каталаза, супероксиддисмутаза, коэнзим Q и др.)
-стресс-белки (HSP, белки теплового шока, шапероны) – участвуют в изменении теплорегуляции и адаптивном ответе клетки на воздействия различных патогенов.
-образование инфламмасомы – многобелковый комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа. Инфламмасома способствует созреванию и секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов). В состав инфламмасомы входят каспазы, рецепторы, содержащие связывающие домены антигенов и т.д. Состав конкретной инфламмасомы зависит от активатора, который запустил ее образование (липополисахариды и др.). Формируются инфламмасомы благодаря внутриклеточным распознающим антигены Nod-рецепторам в моноцитах и макрофагах.
Механизмы адаптации клеток к повреждению.
1.Атрофия – уменьшение объема органа или ткани вследствие их недостаточного питания или нарушения обмена веществ - от бездействия
- от денервации (снижение васкуляризации, иннервации) - вследствие длительного сдавления
2.Дистрофия – существенные нарушения обмена веществ в клетке (белковая, жировая, углеводная)
3.Гипертрофия – увеличение объема ткани за счет увеличения размеров клеток
-рабочая (у спортсменов)
-компенсаторная (викарная) – при удалении одного парного органа
-регенерационная – увеличение оставшейся части органа после удаления его некоторой части (печень)
-корреляционная – увеличение объема органа после удаления другого, функционально с ним связанного (гипертрофия гипофиза после удаления щитовидной железы)
4. Гиперплазия – увеличение объема органа или ткани, вследствие увеличения скорости размножения клеток, увеличения их количества.
Изменения на клеточном уровне могут приводить к изменениям на тканевом уровне: 1. метаплазия (видоизменение)
-нарушение дифференцировки
-замещение клеток одного типа на клетки другого типа
-сохранение гистоархитектоники
-обратимый характер
2.дисплазия (образование)
-нарушение дифференцировки
-частичное нарушение гистоархитектоники
-незначительное увеличение числа клеток
-частично необратима
3.неоплазия (сформированное, опухоль)
-нарушение дифференцировки
-значительное увеличение числа клеток
-нарушение гистоархитектоники
-качественные клеточные изменения
-необратимый характер.
Механизмы повреждения клетки
1. Гипоксический механизм.
Снижение поступления кислорода к клетке снижение синтеза митохондриями АТФ и АДФ нарушение функционирования систем клетки в результате энергетического голода. Также снижается электрический потенциал мембран митохондрий кальций выходит в цитоплазму клетки, связывается с активным центром фосфолипазы А2 (+ смотри кальциевый механизм повреждения) повреждение мембраны клетки, нарушение ее функций. Вход Na в клетку (из-за повреждения мембранных ионных насосов) отек клетки (сдавление органелл), набухание ЭПС снижение синтеза белка, набухание митохондрий усугубление энергодефицита, дальнейшее нарушение кальцийаккумулирующей функции митохондрий, выход и активация прокаспаз. Кроме этого при снижении кислорода активируется анаэробный гликолиз накопление кислых продуктов ацидоз (активация ферментов лизосом, аутолиз клетки). Критический момент в гипоксическом повреждении клетки – необратимое повреждение митохондрий (проявляется изначально их набуханием из-за входа ионов калия в их матрикс), после чего восстановление клетки практически невозможно даже при восстановлении притока кислорода, который из-за несостоятельности функций поврежденных митохондрий будет превращаться в активные формы кислорода и инициировать свободно-радикальный механизм клеточного повреждения.
2. Свободно-радикальный механизм.
Свободные радикалы – супероксидный радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал, оксид азота, пероксинитрит.
Запускается перекисное окисление липидов (ПОЛ) при:
-избыточном образовании свободных радикалов - антиоксидантные системы клетки не способны «потушить» ПОЛ (ультрафиолетовое облучение, гипероксия, гипервитаминоз Д)
-нарушении работы антиоксидантных систем - ПОЛ инициируется свободными радикалами, образующимися в результате естественного клеточного обмена веществ (наследственные и приобретенные нарушения синтеза ферментов антиоксидантных систем, дефицит железа, меди, гиповитаминозы Е и С, нарушения цикла Кребса)
Основной механизм – электрический пробой (электромеханический разрыв) мембраны с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости, нарушение ионного обмена в клетке. Также электрический пробой может отмечаться при нарушении проницаемости мембран. Проницаемость мембран зависит от сил поверхностного натяжения, которые в свою очередь зависят от вязкости мембраны. Фактор, влияющий на вязкость – например, холестерин. При его дефиците снижается вязкость и увеличивается проницаемость, что способствует нарушению ионного обмена и формирует электрический пробой. Избыток холестерина приводит увеличению вязкости и снижению сил поверхностного натяжения.
3. Нарушение кальциевого гомеостаза в клетке.
а) избыточное поступление кальция в клетку (гиперкальциемия) б) нарушения удаления кальция из клетки
-недостаточность кальциевых каналов цитоплазматической мембраны
-недостаточность натрий-кальциевого механизма
-недостаточность кальций-аккумулирующей функции митохондрий
Избыток кальция в клетке приводит к активации фосфолипазы А2 и далее к перекисному окислению липидов клеточной мембраны; к активации протеаз и расщеплению клеточных белков; к активации АТФ-аз и расщеплению АТФ; к активации эндонуклеаз и запуску механизмов апоптоза; к мышечной контрактуре (в мышечных клетках).
Изменения в поврежденной клетке: 1.Специфические
характерны для данного фактора при действии его на клетку.
-подавление активности цитохромоксидазы цианидами
-денатурация и коагуляция белков при термическом повреждении
-образование активных радикалов при воздействии радиации
-нарушение целостности структуры клетки при механическом воздействии
-подавление пируватоксидазной системы препаратами мышьяка
-ингибирование холинэстеразы фосфоорганическими соединениями
2. Неспецифические стандартные проявления, которые не зависят от вида патогенного фактора.
-повышение проницаемости мембран
-повреждение рецепторно-регуляторного аппарата
-энергодефицит
-отек клетки
-нарушение функций клетки
Основные формы гибели клетки.
1. Апоптоз
генетически контролируемая физиологическая форма гибели клетки. Значение апоптоза заключается в поддержании внутреннего гомеостаза на клеточном, тканевом, системном уровнях.
Примеры апоптоза:
-программированное разрушение клеток на стадии эмбриогенеза (морфогенетический апоптоз - разрушение тканевых зачатков – межпальцевые промежутки; гистогенетический апоптоз - разрушение половой системы противоположного пола – клетки Сертоли в яичках синтезируют гормон, запускающий апоптоз клеток протоков Мюллера; филогенетический апоптоз - удаление рудиментарных структур у эмбриона)
-гормонозависимая инволюция органов (эндометрий при менструальном цикле)
-стабилизация численности клеток в активно пролиферирующих тканях (кишечник, кровь)
-апоптоз поврежденных клеток, вызванный Т-лимфоцитами
Механизмы апоптоза:
1.Рецепторный (через рецепторы «смерти») – активация каспаз, затем эндонуклеаз с последующей фрагментацией ДНК.
2.Митохондриальный – при повышении проницаемости митохондриальных мембран в цитоплазму клетки выходят прокаспазы, активирующие каспазы.
3.Р53-опосредованный – при невозможности репарации участка ДНК активация каспазного цикла.
4.Перфорин-гранзимовый (фермент цитотоксичных Т-лимфоцитов гранзим В активирует каспазы)
Стадии апоптоза:
-сигнальная (активация каспазного каскада)
-эффекторная (активация эндонуклеаз, фрагментация ДНК)
-деструкция
Пусковые факторы апоптоза; - внешние – стероидные гормоны, антигены, антитела, цитокины.
- внутренние – отсутствие действия на клетку ростковых факторов, накопление нерепарируемых участков ДНК, нарушение контактов с внеклеточным матриксом или другими клетками.
2. Некроз
патологическая форма гибели клетки вследствие ее необратимых химического или физического повреждения. Некрозу предшествуют обратимые состояния:
-паранекроз – заметные, обратимые изменения в клетке (помутнение цитоплазмы, вакуолизация, проникновение в клетку красителей)
-некробиоз – состояние, предшествующее смерти клетки. Обратимо при устранении причины повреждения.
Необратимое повреждение клетки (некроз) Условия развития:
-действие сильного патологического агента
-механизмы повреждения преобладают над механизмами внутриклеточной защиты
-при повреждении ядра клетка не способна восстановить свой геном и уничтожается
Стадии:
1.гиперактивность (те же механизмы, что и при обратимом повреждении, но они становятся неэффективны)
2.агония
-выраженный отек клетки, митохондрий
-выраженный энергодефицит
-развитие жесткого ацидоза
-начало аутолиза (саморазрушение собственными ферментами лизосом) клетки 3. смерть
-сохранение структуры клетки при полном прекращении функций
-свободный доступ в клетку веществ из окружающей среды
-продолжение аутолиза
4. некроз
-распад всех структур клетки
-образование клеточного детрита (остатка) 5. элиминация
-уничтожение остатков клетки макрофагами – гетеролизис.
Отличия некроза и апоптоза
Признаки |
Некроз |
Апоптоз |
|
|
|
|
|
|
|
Пусковой фактор |
разрушение ЦПМ |
деградация ДНК |
|
|
|
|
|
|
|
Распространенность |
группа клеток |
одна клетка |
|
|
|
|
|
|
|
Биохимические |
активация лизосом |
активация |
|
эндонуклеаз, |
изменения |
|
фрагментирующих ядро |
||
Энергозависимость |
нет |
есть |
|
|
Состояние ЦПМ |
нарушена |
сохранена |
|
|
|
|
|
|
|
Воспалительный |
есть |
нет |
|
|
ответ |
|
|
|
|
Морфологические |
увеличение размеров, набухание, |
уменьшение размеров, уплотнение, |
||
нарушения |
разрыхление |
кариопикноз, |
|
кариорексис, |
|
|
маргинация |
и |
конденсация |
|
|
хроматина |
|
|
Элиминация клетки |
лизис клетки, фагоцитоз |
фрагментация |
клетки |
с |
|
|
последующим |
поглощением |
|
|
|
соседними клетками |
|
|
|
|
|
|
|
3. Онкоз
Повреждение клетки, вызванное вакуолярной дегенерацией и набуханием клетки. Пассивная гибель на фоне энергодефицита.
4. Нетоз
Основной тип клеточной гибели нейтрофилов. При нетозе образуются нейтрофильные ловушки, предназначенные для повреждения патогенов, в том числе инфекционной природы. Образование ловушки проходит в несколько стадий:
-деконденсация хроматина
-выработка активных форм кислорода (АФК)
-дегрануляция
-выброс ДНК-сети, связанной с АФК, гистонами, миелопероксидазой и другими молекулами. Выброс ловушки сопровождается гибелью нейтрофила. Подобный механизм описан и у других клеток (эозинофилы, базофилы, моноциты), в этих случаях он называется этоз.
5. Аутофагия
Клеточный механизм утилизации поврежденных белков, белковых комплексов и клеточных органелл, осуществляемых лизосомами самой клетки.
6. Митотическая катастрофа
Гибель клетки в результате грубых нарушений митоза. Главный морфологический признак этой формы гибели – образование микроядер, в которых нет конденсации хроматина (отличие от апоптоза).
7. Пироптоз
Запрограммированная гибель клетки, в основе которой лежит образование инфламмасомы и избыточная продукция интерлейкина-1. Процесс индуцируется каспазой, протекает с участием лизосом. Сопровождает инфекционные процессы, особенно бактериальной природы. Такая форма гибели характерна для моноцитов и макрофагов.