Клинические рекомендации 2023 / Множественная недостаточность карбоксилаз
.pdfКомментарии: в раннем возрасте в большинстве случаев отмечаются миоклонические приступы, нередко встречаются инфантильные спазмы [20-22]. При дебюте заболевания в подростковом возрасте, первыми симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы [29]. В ряде случаев заболевания манифестируют задержкой психомоторного развития. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста и тяжести заболевания.
●Рекомендовано: прием (тестирование, консультация) медицинского психолога,
врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию
(специалиста по медицинской реабилитации: врача по лечебной физкультуре и др.)
первичный и повторный; разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации; разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации пациентам с НБ и НСГ и их семьям с целью оказания психолого-педагогической поддержки [65, 66].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5).
Комментарии: Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.
Услуги логопеда:
●Медико-логопедическое исследование при дисфагии;
●Медико-логопедическое исследование при афазии;
●Медико-логопедическое исследование при дизартрии;
●Медико-логопедическая процедура при дисфагии;
●Медико-логопедическая процедура при афазии;
●Медико-логопедическая процедура при дизартрии;
●Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;
●Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.
21
2.5.2 Дифференциальная диагностика
Пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, необходимо проведение дифференциальной диагностики с менингитом, первичным иммунодефицитом, энтеропатический акродерматитом, нейросенсорной тугоухостью,
аутизмом, миелопатией, атрофией зрительного нерва, себорейным дерматитом,
инфантильными спазмами, заболеваниями спектра оптиконевромиелита [50, 51].
Алгоритм дифференциальной диагностики МНК с другими заболеваниями,
ассоциированными с изменением уровня C5OH, приведены на рис. 1Б в приложении Б.
3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии,
диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и
противопоказания к применению методов лечения
Основные принципы терапии при НБ и НСГ направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей.
Основными компонентами лечения пациентов с НБ и НСГ являются препараты биотина. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии.
3.1 Патогенетическое лечение
Пациентам с тотальной НБ и НСГ назначают лекарственные препараты биотина в высоких дозах с целью патогенетического лечения [67]. У всех детей с клиническими проявлениями НБ и НСГ происходит улучшение после лечения биотином в дозе 5-10 мг в день. Все пациенты, выявленные при проведении неонатального скрининга с активностью биотинидазы менее 10%, должны получать лекарственные препараты биотина.
Рекомендуемые дозы Британского национального формуляра для детей (BNFC)
[68]:
● новорожденные: 5 мг один раз в сутки, обычная поддерживающая доза 10– 50 мг в сутки, могут потребоваться более высокие дозы;
22
●от 1 месяца до 18 лет: 10 мг 1 раз в сутки; обычная поддерживающая доза
10-50 мг в сутки, но может потребоваться до 100 мг в сутки.
Биотин входит в состав БАД и обычно выпускается в виде таблеток или капсул
(большая часть которых представляет собой наполнитель: количество биотина ничтожно мало по сравнению с количеством наполнителя). Чтобы дать биотин младенцу или ребенку младшего возраста, таблетку можно растолочь или смешать содержимое капсулы с грудным молоком или смесью в ложке, дозаторе лекарств или шприце. Содержимое таблетки или капсулы не следует помещать в бутылочку, потому что смесь прилипнет к бутылочке и/или не сможет пройти через соску, что приведет к непостоянству доз.
Хотя биотин иногда выпускается в виде раствора или сиропа, жидкие препараты не стоит принимать, так как смесь, которая представляет собой суспензию, имеет тенденцию оседать (особенно при охлаждении). Жидкие препараты обычно не обеспечивают постоянную дозу и не должны добавляться в молоко в бутылочке.
На фоне терапии биотином происходит нормализация метаболических показателей и купируются эпилептические приступы. Рост волос у детей с алопецией возобновляется через несколько недель или месяцев. Атрофия зрительного нерва и потеря слуха могут сохраняться, особенно если лечение было начато поздно на фоне выраженных неврологических нарушений.
С момента появления скрининга новорожденных на НБ известно о множестве детей с симптомами частичной НБ, которые не проходили скрининг или не лечились после того, как были выявлены скринингом. Симптомы появляются в состоянии стресса из-за инфекции или умеренно тяжелого гастроэнтерита. Поскольку биотин безопасен и не обладает известной токсичностью, многие программы скрининга новорожденных,
особенно в Соединенных Штатах Америки, назначают детям с частичной НБ лечение биотином в суточной дозе от 1 до 5 мг [67].
3.1.1 Лечение пациентов в период метаболического криза
При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. При угрозе или в случае развития метаболического криза необходима экстренная
23
госпитализация с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.
Лечение метаболического криза проводится в отделении реанимации интенсивной терапии врачом-анестезиологом-реаниматологом, а также другими врачами-
специалистами (врач-невролог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог и др.). В период кризов необходимо введение декстрозы внутривенно даже при нормальном уровне глюкозы для поддержания ее концентрации на верхнюю границу нормы, что позволяет подавлять кетогенез. При снижении уровня рН (<7,1) проводят болюсное введение бикарбоната (1 ммоль/кг в течение 10 минут) с последующей непрерывной инфузией. При этом следует проводить мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов,
чтобы избежать гипернатриемии и гипокалиемии. В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.
3.2 Симптоматическое лечение
●Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога, врача-
офтальмолога, врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии показаний с целью симптоматического лечения [26, 50, 69].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев.
3.3 Хирургическое лечение
● Рекомендовано: кохлеарная имплантация пациентам c НБ и НСГ, страдающим нейросенсорной тугоухостью, с целью восстановлению слуха [64].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
доказательств – 4).
24
Добавлено примечание ([4]): найти ссылку с
оториноларингологом! [69] (только его, остальные врачи с ссылками)
4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение,
медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
Специфической реабилитации пациентам с МНК не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МНК могут быть включены занятия с психологом/нейропсихологом, логопедом-дефектологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и
противопоказания к применению методов профилактики
5.1 Профилактика
Пациентам с НБ и НСГ следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В
поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки >38,0°C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол** или ибупрофен**).
Пациентам с НБ и НСГ также следует избегать употребления сырых яиц, так как они содержат авидин — яичный белок, который связывает биотин, тем самым снижая его биодоступность [70].
● Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный пациенту с диагнозом НБ и НСГ или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [50].
25
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
доказательств – 5).
Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НБ и НСГ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков.
5.2 Диспансерное наблюдение
Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НБ и НСГ должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-
невролога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), врача-дерматолога, врача-реабилитолога, а также врачей других специальностей пациентам с НБ и НСГ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.
Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-
невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией. Пациентам с метаболическими заболеваниями также необходимо наблюдение врача-офтальмолога в связи с высоким риском развития атрофии зрительных нервов.
Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.
● Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый всем пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении,
анемии [58, 59].
26
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5).
Комментарии: Общий (клинический) развернутый анализ крови контролируется
не реже 1 раза в год.
●Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический;
исследование уровня альбумина, глюкозы, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-
глютамилтрансферазы в крови пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью выявления поражения печени [58, 60-62].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5).
Комментарии: Биохимический анализ крови контролируется не реже 1 раза в год.
●Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью контроля терапии [55].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Уровни C5OH в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям.
●Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови;
исследование уровня буферных веществ в крови пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [58].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.
● Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [56].
27
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.
● Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога пациентам с диагнозом НБ и НСГ при наличии подозрений на поражение органа зрения, в
том числе возможного развития атрофии зрительного нерва [26].
Добавлено примечание ([5]): согласовать с офтальмологом
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Прием проводится ежегодно после 6 лет пациентам с НБ и НСГ.
● Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии нервной системы [50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
Добавлено примечание ([6]): частота проведения?
(проверить по каждому пункту)
Добавлено примечание ([7]): согласовать с офтальмологом
Добавлено примечание ([8]): частота проведения? (проверить по каждому пункту)
● Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью мониторинга состояния и своевременного выявления нарушения слуха [71].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
Добавлено примечание ([9]): согласовать с офтальмологом
доказательств – 5).
Комментарии:
28
Добавлено примечание ([10]): частота проведения? (проверить по каждому пункту)
6. Организация медицинской помощи
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
1.Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-
лабораторных показателей;
2.Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).
Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
1.Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1.Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий.
2.Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);
3.Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.
4.Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.
29
7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на
исход заболевания или состояния)
Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, а также сроков начала специализированной терапии.
При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов,
соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный.
При своевременно начатом лечении симптомы, как правило, отсутствуют.
Отсутствие терапии при тотальной НБ и НСГ приводит к неврологическим осложнениям,
включая умственную отсталость, нарушения сознания вплоть до комы,
фармакорезистентной эпилепсии.
Одним из важнейших подходов к ранней диагностике НБ и НСГ является скрининг новорожденных. НБ соответствует критериям включения в скрининг новорожденных и проводится во многих других странах мира.
Критерии оценки качества медицинской помощи
|
№ |
|
|
Критерии качества |
|
|
Оценка выполнения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Проведено комплексное определение |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1. |
|
|
концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины |
|
|
да/нет |
|
|
|
|
в крови методом ТМС при установлении диагноза |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
НБ и НСГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Проведено комплексное определение содержания |
|
|
|
|
|
2. |
|
|
органических кислот в моче при установлении |
|
|
да/нет |
|
|
|
|
|
диагноза НБ и НСГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Проведено определение активности биотинидазы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3. |
|
|
при установлении диагноза пациентам с |
|
|
да/нет |
|
|
|
|
|
клиническими признаками НБ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Проведен молекулярно-генетический анализ генов |
|
|
|
|
|
4. |
|
|
BTD и HLCS пациентам с биохимическими |
|
|
да/нет |
|
|
|
|
|
признаками НБ и НСГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5. |
|
|
Проведена консультация врача-генетика при |
|
|
да/нет |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
установлении диагноза НБ и НСГ |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
Добавлено примечание ([11]): а НСГ?