гипертиреозе повышается чувствительность к варфарину и снижается чувствительность к дигоксину.
3.4.4. Фармакогенетика
Синтез белковых молекул (ферментов, белков-транспортеров, ионных каналов, рецепторов и т.д.), необходимых для реализации фармакокинетических и фармакодинамических процессов,
находится под генетическим контролем. Роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на введение ЛС изучает фармакогенетика.
Генетические особенности, определяющие не только эффективность терапии, но и развитие нежелательных побочных реакций, представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы (вариации) в генах, которые описываются как изменения в последовательности ДНК в рамках замены одного нуклеотида на другой, вставки одного нуклеотида, либо выпадения (делеция) одного нуклеотида. Проявлениями генетического полиморфизма являются изменения (повышение/снижение) активности белков или их количества (увеличение/уменьшение).
Молекулярным субстратом генетических полиморфизмов ДНК служат белки, которые отвечают за биотрансформацию, транспорт ЛС или служат их мишенями, поэтому с точки зрения фармакогенетики особенности фармакологического ответа пациентов на ЛС рассматривают с учетом генетических различий в активности ферментов (см. табл. 3.4), транспортных белков и вариабельности структуры рецепторных белков.
Табл. 3.4. Генетические различия в активности ферментов
Ключевые ферменты и |
Клинические проявления и корригирующие мероприятия |
их особенности |
|
Высокая активность |
Уменьшение эффективности ЛС |
N-ацетилтрансферазы |
увеличение дозы или уменьшение междозового интервала при |
(быстрое ацетилирование) |
назначении ЛС, подвергающихся ацетилированию (изониазид, |
|
кофеин, сульфаниламиды, прокаинамид) |
Низкая активность |
Увеличение риска развития нежелательных побочных реакций |
N-ацетилтрансферазы |
(например, изониазид – периферический неврит, прокаинамид – |
(медленное ацетилирование) |
системная красная волчанка) |
|
избегать назначения или уменьшать дозу |
Дефицит |
При приеме алкоголя гиперемия лица, учащение пульса, усиленное |
альдегиддегидрогеназы-2 |
потоотделение, мышечная слабость, иногда вазодилатация с |
|
эйфорией, обусловленные увеличением уровнем ацетальдегида в |
|
крови |
Дефицит глюкозо-6- |
Гемолитическая анемия |
фосфатдегидрогеназы |
избегать назначения ЛС-окислителей (хлорохин, примахин, |
(Г-6-ФДГ) |
нитрофурантоин и др.) |
Полиморфизм генов цитохрома |
Увеличение/уменьшение эффективности антикоагулянта варфарина |
P450 CYP2C9 и витамин-К- |
(повышение риска кровотечений или тромбообразования) |
эпоксидредуктазы комплекса |
коррекция дозы варфарина, назначение других пероральных |
субъединицы 1 (VKORC1) |
антикоагулянтов |
Дефицит |
Уменьшение инактивации миорелаксанта суксаметония. Длительный |
бутирилхолинэстеразы |
паралич дыхательной мускулатуры (до 2 ч вместо 5 мин), |
(псевдохолинэстераза) |
возникновение апноэ при использовании обычных доз, требующее |
|
механической вентиляции легких |
|
избегать применение препарата у пациентов с дефицитом |
|
|
Использование методов фармакогенетического тестирования позволяет прогнозировать индивидуальный фармакологический ответ и, следовательно, персонализировать проводимую терапию.
51
3.5. Безопасность применения ЛС и нежелательные реакции
ЛС считается безопасным для использования, если польза от его применения превышает риски. Безопасность ЛС на популяционном уровне изучается на доклиническом этапе в экспериментальных и клинических исследованиях, а также в период его применения в медицинской практике (метод спонтанных сообщений).
|
В условиях эксперимента определяют |
|||||
|
терапевтический |
индекс |
(ТИ), |
|||
|
представляющий собой отношение LD50 / |
|||||
|
ED50, где LD50 – летальная доза, |
|||||
|
вызывающая гибель 50% животных, |
|||||
|
взятых в эксперимент, а ED50 – доза, |
|||||
|
вызывающая эффект у 50% животных. |
|||||
|
Показателем |
|
безопасности |
|||
|
применения ЛС в клинике является |
|||||
|
широта терапевтического действия – |
|||||
|
диапазон |
между |
минимальной |
|||
|
терапевтической |
|
и |
минимальной |
||
|
токсической дозами. ЛС с большой |
|||||
|
широтой терапевтического действия реже |
|||||
|
вызывают |
нежелательные |
побочные |
|||
|
эффекты. |
|
|
|
|
|
|
Количественно |
|
|
широту |
||
|
терапевтического |
действия |
определяют |
|||
Рис. 3.2. Зависимости «доза – эффект» и «доза – |
рассчитывая терапевтический индекс ЛС |
|||||
летальный исход» для условного ЛС |
по формуле: ТИ = TD50 / ED50, где TD50 – |
|||||
Рассчитайте ТИ условного ЛС, изображенного на |
доза, которая |
вызывает |
токсический |
|||
рисунке. |
эффект у 50% испытуемых, |
а ED50 – |
||||
|
средняя эффективная |
доза, |
вызывающая |
|||
желаемый терапевтический эффект у 50% испытуемых. Необходимо учитывать, что ED50 в данном случае имеет иной смыл, чем эта же аббревиатура, использующаяся при оценке кривой «доза – эффект» у конкретного пациента!
Чем выше ТИ, тем ЛС более безопасно! Высокий ТИ крайне желателен для ЛС,
т.к. резко снижает риск летального исхода при передозировке!
Количество нежелательных побочных эффектов также рассчитывается на величину популяции (1:100, 1:1000 пациентов). При частоте 1:1000 и менее побочные эффекты могут не выявляться в клинических исследованиях.
При назначении ЛС всегда необходимо помнить о возможности возникновении неблагоприятных побочных реакций, поскольку нет ни одного ЛС, прием которого не был бы связан с риском их развития.
Эксперты ВОЗ выделяют побочные эффекты и неблагоприятные лекарственные реакции ЛС. Побочный эффект, или side effect (ПЭ, SE) – любой непреднамеренный эффект ЛС,
развивающийся при использовании его у человека в обычных дозах и обусловленный его фармакологическими свойствами.
Побочная лекарственная реакция, или adverse drug reactions (ADR) – вредная, опасная для организма реакция, развивающаяся непреднамеренно при приеме ЛС в дозах, которые
52
используются у человека для профилактики, диагностики и (или) лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций (табл. 3.5).
В Федеральном законе №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» введены похожие понятия: побочное действие (ПД) и нежелательная реакция (НР).
Побочное действие – реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации.
Нежелательная реакция – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата.
Термин ПД используют в том случае, когда говорят о ЛС, а НР, если речь идет об ответе организма пациента.
Когда нежелательные эффекты ЛС проявляются при превышении его терапевтических доз (передозировка), говорят о токсическом действии, которое может быть абсолютным (превышение рекомендуемых к использованию доз) или относительным (отсутствие дозовой коррекции при функциональной недостаточности элиминирующих органов). Примером абсолютной токсичности являются галлюцинации вызываемые атропином, гепатотоксичность индуцируемая парацетамолом, а относительной – нефротоксичность, связанная с применением гентамицина у пациентов с хронической болезнью почек.
Табл. 3.5. Классификация побочных реакций ЛС
Тип |
Характеристика НЛР |
Примеры |
Тактика ведения |
|
|
|
пациентов |
A |
• зависят от дозы |
• опиоид-индуцированное угнетение |
Уменьшение дозы или |
Предвиденные |
• зависят от |
дыхания |
отмена ЛС |
реакции |
фармакологических |
• варфарин-ассоциированное |
Рассмотреть влияние |
|
свойств ЛС |
кровотечение |
сопутствующей |
|
• часто встречаемые |
• гипогликемия, вызванная инсулином |
терапии |
|
(2/3 всех НЛР) |
• брадикардия, вызванная бета- |
|
|
• низкая частота |
адреноблокаторами |
|
|
смертельных исходов |
|
|
|
|
|
|
B |
• не зависят от дозы |
• анафилаксия, вызванная пенициллином |
Отмена ЛС, избегать |
Непредвиденные |
• не зависят от |
• ангионевротический отек, вызванный |
его назначение в |
реакции |
фармакологических |
ингибиторами АПФ |
будущем |
|
свойств ЛС |
• идиосинкразия: |
|
|
• редко встречаемые |
- хлорамфеникол-индуцированная |
|
|
• часто |
костномозговая супрессия |
|
|
иммунологической |
- злокачественная гипертермия, вызванная |
|
|
природы |
общими анестетиками |
|
|
• потенциально |
• псевдоаллергические реакции |
|
|
смертельно опасны |
|
|
|
|
|
|
C |
• развиваются в |
• поздняя дискинезия, индуцированная |
Уменьшение дозы или |
Дозо- и |
процессе длительной |
антипсихотиками |
отмена, часто |
времязависимые |
непрерывной терапии |
• фиброз печени, вызванный |
постепенная |
|
• связаны с |
метотрексатом |
|
|
кумулятивной дозой |
• угнетение глюкокортикоидами |
|
|
|
гипоталамо-гипофизарного- |
|
|
|
надпочечниковой системы |
|
|
|
• лекарственная зависимость |
|
|
|
• синдром отмены |
|
D |
• возникают через |
• мутагенность |
|
Времязависимые |
некоторое время после |
• канцерогенность |
|
|
применения ЛС |
• тератогенность |
|
|
• редко встречаемые |
• поздняя дискинезия |
|
|
• обычно связанны с |
|
|
|
дозой |
|
|
|
|
53 |
|
E |
• возникают вскоре |
• синдром отмены опиатов или |
Возобновление |
||
|
после отмены ЛС |
|
бензодиазепинов (бессонница, тревога) |
приема ЛС и |
|
|
• редко встречаемые |
|
постепенная отмена |
||
|
• обычно связанны с |
|
|
||
|
дозой |
|
|
|
|
F |
• часто встречаемые |
• неадекватный режим дозирования |
Увеличение дозы. |
||
Внезапное |
• дозозависимые |
|
орального контрацептива |
Рассмотреть влияние |
|
прекращение |
• часто вызваны |
|
• использование ЛС с индуктором |
сопутствующей |
|
терапии |
взаимодействием ЛС |
фермента системы цитохрома Р450 |
терапии. |
||
|
|
|
|
• развитие резистентности к |
Использовать |
|
|
|
|
антимикробным ЛС |
адекватный режим |
|
|
|
|
|
дозирования. |
Табл. 3.6. Побочные действия и нежелательные реакции ЛС |
|||||
|
|
|
|
||
ПД/НР |
|
Примеры, клинические проявления |
|
||
Связанные с применением |
|
Брадикардия после приема бета-адреноблокаторов. |
|
||
терапевтических доз ЛС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Непереносимость |
|
|
Возникновение НЛР при приеме очень малой дозы ЛС, часто генетически |
||
|
|
|
детерминирована (у некоторых пациентов небольшая доза карбамазепина |
||
|
|
|
вызывает атаксию, а прием одной таблетки хлорохина – рвоту и боль в животе) |
||
Идиосинкразия |
|
|
Качественно измененная чувствительность организма к ЛС, проявляющаяся |
||
|
|
|
непрогнозируемыми атипичными, иногда тяжелыми реакциями на первое их |
||
|
|
|
введение в терапевтических или субтерапевтических дозах (гемолитическая |
||
|
|
|
анемия при приеме примахина пациентами с дефицитом Г-6-ФДГ, |
||
|
|
|
апластическая анемия при применении хлорамфеникола). |
||
|
|
|
Причины, как правило, генетически обусловленные ферментопатии. |
||
|
|
|
Несмотря на то, что идиосинкразия по клиническим проявлениям может |
||
|
|
|
напоминать проявления гиперчувствительности, она не имеет ничего общего |
||
|
|
|
с аллергическими реакциями. |
|
|
Лекарственная аллергия |
|
см. раздел 3.2 |
|
||
Псевдоаллергические |
|
Клинические проявления подобны аллергическим реакциям, но в механизме |
|||
реакции |
|
|
их развития отсутствует иммунологическая стадия и предварительная |
||
|
|
|
сенсибилизация. В основе большинства псевдоаллергических реакций лежит |
||
|
|
|
гистаминолиберация, опосредованная IgE-независимыми механизмами, |
||
|
|
|
которую может спровоцировать применение опиоидных анальгетиков, |
||
|
|
|
ванкомицина, полимиксина В и др. Другим механизмом возникновения |
||
|
|
|
псевдоаллергии является активация системы комплемента (например, для |
||
|
|
|
йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ) с последующим развитием |
||
|
|
|
крапивницы, ангионевротического отека и/или анафилактоидного шока. |
||
Фотосенсибилизация |
|
Повышение чувствительности организма к действию солнечного излучения, |
|||
|
|
|
индуцированное ЛС и выражающееся обычно воспалением подвергшихся |
||
|
|
|
воздействию света участков кожи и слизистых оболочек. |
||
|
|
|
Выделяют 2 типа: фототоксичность и фотоаллергия. |
|
|
|
|
|
Фототоксичность обусловлена накоплением в коже ЛС или их метаболитов, |
||
|
|
|
поглощающих свет с развитием фотохимической реакции. Это вызывает |
||
|
|
|
повреждение тканей по типу солнечного ожога (эритема, отек, волдыри) с |
||
|
|
|
последующей гиперпигментацией и шелушением. |
|
|
|
|
|
Острые фототоксические реакции присущи тетрациклинам, хронические – |
||
|
|
|
фторхинолонам, сульфаниламидам, фенотиазинам, тиазидам, амиодарону. |
||
|
|
|
Этот тип реакции является более распространенным. |
|
|
|
|
|
Фотоаллергическая реакция связана в основном с индукцией ЛС |
||
|
|
|
(гризеофульвин, хлорохин, хлорпромазин) или их метаболитами клеточно- |
||
|
|
|
опосредованного иммунного ответа, который сопровождается появлением |
||
|
|
|
папулезного или экзематозного контактного дерматита. |
||
Лекарственная зависимость |
|
см. раздел 3.2 |
|
||
Синдром отмены |
|
|
Реакция организма, возникающая в ответ на резкое прекращение приема ЛС |
||
(Синдром рикошета) |
|
и выражающаяся в ухудшении состояния пациента. |
|
||
|
|
|
|
54 |
|
Мутагенность |
|
|
Способность данного ЛС вызывать мутацию, что может проявляться в |
|
(мутация |
+ |
греч. |
-genes |
наследственных дефектах в следующем поколении. |
порождающий, производящий) |
|
|||
Канцерогенность |
|
|
Способность ЛС вызывать или ускорять развитие опухолей. |
|
|
|
|
|
|
Тератогенность |
|
|
см. раздел 3.6 |
|
|
|
|||
Лекарственно-индуцированные |
Желудочно-кишечные кровотечения при приеме НПВС, паркинсонизм при |
|||
заболевания |
|
|
|
приеме антипсихотических ЛС. |
3.6. Применение ЛС при беременности, лактации и у мужчин репродуктивного возраста
ЛС проникают через плаценту аналогично тому, как они пересекают другие эпителиальные барьеры. Это происходит преимущественно путем диффузии, в то время как активный транспорт, фильтрация или пиноцитоз не играют почти никакой роли. Мать и развивающийся плод неодинаково чувствительны к ЛС. Чувствительность плода значительно зависит от сроков беременности. Вред ЛС для эмбриона и плода выражен тем сильнее, чем быстрее в них происходят процессы обмена веществ, роста и размножения клеток.
Различают несколько видов повреждающего действия на плод:
•эмбриолетальный эффект (постимплантационная гибель плода);
•тератогенный эффект (нарушение внутриутробного развития плода с развитием уродств);
•эмбриотоксический эффект (развитие повреждения органов и систем с нарушением их функционирования, но без грубых уродств эмбриона).
Сточки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион или плод выделяют 5 критических периодов:
•предшествующий зачатию;
•с момента зачатия до 11-го дня;
•с 11-го дня до 3-й недели;
•с 4-й по 9-ю неделю;
•с 9-й недели до родов.
В экспериментальных работах показано, что нарушение развития эмбриона или его смерть возможны, когда токсические вещества, включая ЛС, принимаются незадолго до зачатия. Особенно это касается препаратов с кумулирующим эффектом (например, изотретиноин).
Период с момента зачатия и до 11-го дня после него характеризуется ответом зародыша на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. В этот период эмбрион высоко устойчив к врожденным дефектам.
После имплантации начинается период органогенеза, завершающийся к 3-4-му месяцу внутриутробного развития. Наиболее чувствительными фазами к действию ЛС являются временные интервалы с 11-го дня до 3-й недели и с 4-й по 9-ю неделю. В первом случае имеется опасность развития тератогенного действия, во втором – задержки роста плода.
В плодный период (с 9-й недели до рождения ребенка) структурные дефекты, как правило не возникают, однако возможны нарушения постнатальных функций и различные поведенческие аномалии. Особенно опасны 18–22-я недели беременности, т.к. назначение ЛС в это время сопряжено с высоким риском изменения биоэлектрической активности головного мозга, нарушения гемопоэза, продукции гормонов.
Большинство ЛС, используемых кормящими матерями, выделяется с молоком.
Однако часть дозы, которая оказывается в крови новорожденного, мала (1–2 %). Это обусловлено рядом фармакокинетических факторов.
Во-первых, прежде чем ЛС попадет в молоко, оно может быть подвергнуто «пресистемной элиминации», биотрансформации, экскреции в организме матери.
55
Во-вторых, проникновение ЛС непосредственно в грудное молоко также имеет ряд ограничений: зависит от его способности связываться с белками плазмы и молока, степени ионизации, кислотности и растворимости в липидах.
Поскольку рН молока (в среднем 7,0) несколько ниже, чем плазмы (pH=7,4) оно представляет собой «ионную ловушку» для слабых оснований, в то время как слабые кислоты концентрируются преимущественно в крови матери.
В связи с этим большинство ЛС, принимаемых матерью, относительно безопасно для
ребенка (нельзя исключить возможность сенсибилизации!) и не всегда требует отказа от грудного вскармливания.
Однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормящим матерям, поэтому при необходимости их назначения кормление грудью следует прекратить (цитостатики, радионуклиды, комбинация психотропных препаратов и антиконвульсантов, йодсодержащие препараты, включая контрасты, отхаркивающие средства и средства для дезинфекции обширных участков кожи).
Некоторые ЛС могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию мужчин. Это сопряжено с их действием на сперматогенез, эякуляцию и эректильную функцию. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы говорить о повышении частоты развития пороков у детей, если их отцы принимали ЛС накануне зачатия. Теоретически можно допустить генотоксическое (в результате изменения наследственной информации, заключенной в зрелых сперматозоидах) или тератогенное повреждение эмбриона, исходящее от отца. В связи с этим после окончания лечения гонадотропными ЛС мужчинам детородного возраста рекомендуется не менее чем 3 месяца (длительность сперматогенеза 70–75 дней) использовать барьерные методы контрацепции.
56
Тестовые вопросы и задачи к главе 3
Тестовые вопросы
1.Какими параметрами определяется величина нагрузочной дозы ЛС?
1.Клиренсом.
2.Скоростью элиминации.
3.Целевой концентрацией в плазме.
4.Кажущимся объемом распределения.
5.Молекулярной массой препарата.
2.Укажите правильные утверждения, касающееся стационарной (равновесной) концентрации Css?
1.На ее фоне развивается стабильный терапевтический эффект.
2.Необходима для определения нагрузочной дозы.
3.Пригодна для оценки выведения ЛС.
4.С ее помощью можно прогнозировать время развития максимального фармакологического эффекта.
5.Необходима для определения дозы ЛС, принятого внутрь.
3.Какие явления могут возникать при повторном введении ЛС:
1.Кумуляция.
57
2.Лекарственная зависимость.
3.Суммация.
4.Толерантность.
5.Тахифилаксия.
4.Какие из перечисленных утверждений являются корректными?
1.Толерантность – снижение величины и продолжительности эффекта ЛС при его длительном применении.
2.Понятие «тахифилаксия» означает быстрое развитие толерантности.
3.Понятие «тахифилаксия» означает быстрое развитие зависимости.
4.Снижение эффекта ЛС может быть наблюдаться в результате индукции ферментов системы цитохрома Р450.
5.Снижение эффекта ЛС может быть в результате десенситизации рецепторов.
5.Укажите возможные причины развития толерантности:
1.Десенситизация.
2.Уменьшение выделения нейромедиаторов.
3.Индукция ферментов системы цитохрома
P450.
4.Кумуляция.
5.Тахифилаксия.
6.Кумуляции ЛС способствуют:
1.Высокая липофильность.
2.Низкий печеночный и/или почечный клиренс.
3.Высокий печеночный и/или почечный клиренс.
4.Короткий период полувыведения.
5.Длительный период полувыведения.
7.Укажите факторы, способные изменить фармакологический эффект ЛС:
1.Изменение числа рецепторов.
2.Тахифилаксия.
3.Идиосинкразия.
4.Реакция гиперчувствительности.
5.Лекарственная форма ЛС.
8.Укажите правильные утверждения, касающиеся повторного введения ЛС.
1.Кумуляции ЛС не произойдет, если его междозовый интервал превышает 5 периодов полувыведения.
2.Для достижения 50%-ной стационарной (равновесной) концентрации требуется, примерно, 5 периодов полувыведения.
3.Использование болюсного внутривенного 13. Два ЛС оказывают противоположное
введения уменьшает время достижения действие на разные рецепторы, устраняя
целевой концентрации.
4.У пациентов со сниженной функцией почек междозовый интервал ЛС, которые выводятся через печень, должен быть увеличен.
5.Повторное введение ряда ЛС вызывает стимуляцию синтеза ферментов цитохрома Р-450 печени.
9. Каким фармакологическим термином обозначают быстрое снижение эффекта при повторном введении ЛС?
1.Десенситизация.
2.Гиперчувствительность.
3.Гипочувствительность.
4.Тахифилаксия.
5.Лекарственная зависимость.
10. Какие группы ЛС вызывают развитие психической, физической зависимости и привыкание?
1.Этиловый спирт.
2.Опиоидные анальгетики.
3.М-холиномиметики.
4.Бензодиазепины.
5.Сердечные гликозиды.
11. Какое взаимодействие ЛС происходит на уровне рецептора?
1.Фармацевтическое.
2.Фармакодинамическое.
3.Фармакокинетическое.
12. Что такое потенцирование эффектов ЛС?
1.Вид синергизма, при котором конечный фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельно применяемых ЛС.
2.Вид синергизма, при котором конечный фармакологический эффект меньше суммы эффектов отдельно применяемых ЛС.
3.Вид синергизма, при котором конечный фармакологический эффект превышает сумму эффектов отдельно применяемых ЛС.
4.Вид антагонизма, при котором ЛС оказывают противоположное действие на одни и те же рецепторы, устраняя действие друг друга.
5.Вид антагонизма, при котором ЛС оказывают противоположное действие на разные рецепторы, устраняя действие друг друга.
действие друг друга. Как называется такой вид взаимодействия?
1.Потенцирование.
2.Суммирование.
3.Косвенный антагонизм.
4.Прямой антагонизм.
5.Сенситизация.
14. Укажите правильные утверждения, характеризующие фармакокинетический антагонизм двух ЛС (А и Б):
1.А уменьшает абсорбцию Б.
2.А блокирует участки связывания для Б на рецепторе.
3.А вытесняет Б из связи с альбуминами.
4.Б снижает максимальный эффект А.
5.Б изменяет аффинность рецепторов с А.
15. Укажите правильные утверждения, касающиеся ретардированных таблетированных лекарственных форм.
1.Высвобождение из них ЛС происходит, как правило, в течение 12–24 часов.
2.Их применение позволяет поддерживать постоянную концентрацию ЛС в течение всего времени действия, обеспечивая стабильный терапевтический эффект.
3.Отсутствие пиков и резкого уменьшения концентрации ЛС позволяет уменьшить их токсические эффекты.
4.Таблетки можно делить, измельчать, разжевывать.
5.Их применение, как правило, повышает приверженность пациента к лечению.
16. Пациент, страдающий ИБС, с целью профилактики развития инфаркта миокарда принимает ацетилсалициловую кислоту, покрытую кишечнорастворимой оболочкой. Будет ли в этом случае уменьшено неблагоприятное действие препарата на слизистую желудка?
1. Да. 2. Нет.
17. Какие физиологические особенности новорожденных могут изменять фармакокинетику ЛС:
1.Повышенная проницаемость кожи.
2.Редуцированная скорость клубочковой фильтрации.
3.Низкая плазменная концентрация альбумина.
4.Гематоэнцефалический барьер лучше проницаем для водорастворимых ЛС, чем для липидорастворимых.
58
5.Водная фаза, которая составляет 70-75% тела.
18.Укажите основные особенности фармакокинетики ЛС у лиц пожилого возраста.
1.Снижение скорости абсорбции.
2.Снижение Vd водорастворимых ЛС.
3.Уменьшение связывания лекарственных средств с альбуминами.
4.Увеличение скорости биотрансформации.
5.Замедление выведения лекарственных средств.
19. Укажите физиологические особенности пожилых людей, которые могут влиять на фармакокинетику ЛС:
1.Уменьшение процентного содержания жировой ткани в организме.
2.Увеличение процентного содержания жировой ткани в организме.
3.Увеличение концентрации транспортных белков (альбумин).
4.Уменьшение биотрансформирующей способности печени.
5.Увеличение скорости клубочковой фильтрации.
20. Укажите правильные утверждения, касающиеся стратегии назначения ЛС, если их период полувыведения значимо увеличен вследствие почечной недостаточности?
1.Интервал между введениями необходимо увеличить, а дозу оставить прежней.
2.Необходимо уменьшить вводимую дозу, а интервал между введениями оставить прежний.
3.Уменьшить вводимую дозу и интервал между введениями.
4.Одновременно с введением ЛС проводить гемодиализ.
5.Назначить ЛС с другим путем выведения.
21.Известно, что ряд ЛС (изониазид, прокаинамид) подвергается биотрансформации путем ацетилирования в печени с помощью фермента N-ацетилтрансферазы. Нужно ли изменять среднюю терапевтическую дозу таких препаратов у пациентов, являющихся «быстрыми ацетиляторами»?
1.Да, ее необходимо уменьшить.
2.Да, ее необходимо увеличить.
3.Нет, изменять ее не следует.
59
22. Что такое широта терапевтического действия ЛС?
1.Возможность назначать ЛС при различных заболеваниях.
2.Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами.
3.Отношение LD50/ED50.
4.Интервал между минимальной действующей концентрацией ЛС в плазме крови и максимальной концентрацией, когда ЛС начинает оказывать токсическое действие.
5.Способность ЛС оказывать действие сразу на несколько ключевых звеньев патогенеза.
23. На какой по счету прием ЛС развивается идиосинкразия?
1. На 1-й. 2. На 2-й. 3. На 3-й. 4. На 4-й. 5. На 7-й.
24. С каким классом иммуноглобулинов связано развитие аллергической реакции немедленного типа?
1. Ig E. 2. Ig М. 3. Ig А.
25. Что отличает псевдоаллергическую реакцию от аллергической?
1.Клинические проявления.
2.Медиаторы, приводящие к развитию клинических проявлений.
3.Реакция развивается без участия антител.
26. В какие сроки беременности воздействие ЛС как неблагоприятных факторов представляет наибольшую опасность?
1.От момента зачатия до 11 дня.
2.С 11-го дня до 3-й недели.
3.С 4-й по 9-ю неделю.
4.35 – 40 неделя.
5.18 – 22 неделя.
27. В течение какого времени после окончания лечения препаратами, влияющими на сперматогенез, мужчинам детородного возраста рекомендуется использование барьерных методов контрацепции?
1.1 неделю.
2.2 недели.
3.1 месяц.
4.2 месяца.
5.3 месяца.
Задачи
Задача 1.
Антибиотик гентамицин элиминирует из организма путем экскреции с мочой. Почечный клиренс препарата у больных с почечной недостаточностью, характеризующейся клиренсом креатинина 30 мл/мин., равен 120 мл/мин. Каким будет клиренс гентамицина, если почечная недостаточность усилится (клиренс креатинина будет составлять 10 мл/мин.)?
Задача 2.
Гентамицин элиминируется из организма исключительно путем экскреции с мочой. У больных с почечной недостаточностью, имеющих клиренс креатинина 30 мл/мин., t1/2 равно 2 часам. Каким будет t1/2 гентамицина, если почечная недостаточность усилится (клиренс креатинина будет составлять 10 мл/мин.)?
Задача 3.
Определите дозу лекарственного препарата, которую следует назначить больному с почечной недостаточностью, характеризующейся клиренсом креатинина 50 мл/мин., если это вещество не связывается с белками плазмы крови, элиминируется только почками и не обладает нефротоксичностью. Клиренс креатинина в норме 100 мл/мин. Средняя разовая терапевтическая доза препарата 0,5.
Задача 4.
У пациента А. до заболевания общий клиренс антибиотиков амоксициллина, цефотаксима, амикацина, меропенема и цефоперазона оказался равным 385,5 мл/мин., 120 мл/мин., 80 мл/мин., 254 мл/мин., 25 мл/мин. соответственно. При развитии почечной недостаточности эти показатели стали соответственно 110 мл/мин., 100 мл/мин., 60 мл/мин., 75 мл/мин. и 25 мл/мин. Постановка антибиотикограммы выявила одинаковую чувствительность возбудителя инфекционно-воспалительного процесса к этим антибактериальным препаратам. Назначение какого из них на основании фармакокинетических данных является предпочтительным?
Задача 5.
Антибиотик гентамицин назначается больным с сохраненной функцией почек в дозе 1,5 мг/кг каждые 8 часов. При этом общий клиренс препарата равен 81 мл/мин. (78 мл/мин. – почечный клиренс, 3 мл/мин. – внепочечный клиренс). Как следует изменить дозу препарата при почечной недостаточности, если интервал между введениями оставить прежний – через каждые 8 часов. (Клиренс креатинина составляет
12 мл/мин).
Задача 6.
60
Эффективная концентрация теофиллина для купирования приступа бронхиальной астмы равна 10 мг/л. Если больной не курит, то клиренс теофиллина в среднем составляет 2,8 л/ч. Определите скорость введения препарата при постоянном внутривенном введении.
Задача 7.
Эффективная концентрация теофиллина для купирования приступа бронхиальной астмы равна 10 мг/л. Если больной не курит, то клиренс теофиллина в среднем составляет 2,8 л/ч. Определите поддерживающую дозу препарата, если он будет приниматься в капсулах каждые 12 часов. Биодоступность препарата равна 0,96.
Задача 8.
Эффективная концентрация теофиллина для купирования приступа бронхиальной астмы равна 10 мг/л. Средний клиренс теофиллина 2,8 л/ч. Больной – заядлый курильщик; клиренс препарата у него увеличен на 50% по сравнению со средним. Определите интервал между введениями теофиллина, если поддерживающая доза составляет 350 мг. Биодоступность препарата равна 0,96.
Задача 9.
На рисунке 3.2 представлена кривая выведения препарата Х после однократного введения. На какие сутки будет достигнуто устойчивое равновесие (количество вводимого и выводимого препарата будет равно) при непрерывном внутривенном введении препарата, если t1/2=1,6 сут.?
1. На 1-е сутки. 2. На 2-е сутки. 3. На 3-и сутки. 5. На 7-е сутки.
Задача 10.
На рисунках 3.3, 3.4 представлены ED50 и LD50 для двух условных ЛС X и Y. Проанализировав данные этих графиков, определите какое из этих веществ является более безопасным для применения в клинике?
Рис. 3.2. Кривая выведения препарата Х после однократного введения