диссертации / 61
.pdfНа правах рукописи
Министерство Здравоохранения Российской Федерации ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
им. Н.И.ПИРОГОВА»
Камоева Светлана Викторовна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ
14.01.01 – акушерство и гинекология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание учёной степени доктора медицинских наук
Научные консультанты:
Макаров О.В − доктор медицинских
наук, профессор
СальниковаЛ.Е− доктор биологических
наук
Москва-2015
2 |
|
ОГЛАВЛЕНИЕ |
стр. |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ |
5 |
|
|
ВВЕДЕНИЕ |
7 |
|
|
ГЛАВА 1. Современные представления об этиопатогенезе, диагностике, |
14 |
лечении, профилактике и прогнозировании |
|
пролапса тазовых органов у женщин (обзор литературы) |
|
1.1 Состояние проблемы пролапса тазовых органов и дисфункции |
14 |
тазового дна. |
|
1.2 Современные аспекты этиопатогенеза генитального пролапса |
18 |
1.3 Генетические, морфологические и иммуногистохимические |
20 |
особенности развития генитального пролапса |
|
1.4 Патогенетическое обоснование хирургической тактики лечения, |
27 |
эволюция хирургических подходов; использование синтетических |
|
материалов в хирургии тазового дна |
|
1.5 Современные направления прогнозирования и профилактики |
35 |
пролапса тазовых органов |
|
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ |
41 |
2.1 Клинические методы исследования |
41 |
2.2 Морфологические и иммуногистохимические методы |
50 |
исследования |
|
2.3 Генетические методы исследования − генотипирование по генам |
53 |
кандидатам |
|
2.4 Методики хирургического лечения пролапса тазовых органов |
54 |
2.4.1. Влагалищная гистрэктомия c импровизированным слингом |
|
(в собственной модификации), манчестерская операция (в собственной |
55 |
модификации) |
|
3 |
|
2.4.2. Влагалищные методики коррекции дефектов тазового дна с |
57 |
применением троакарных синтетических систем, технологии TVM (Perigee, |
|
Apogee, AMS Ink.), в том числе для коррекции стрессового недержания |
|
мочи (Monarc, AMS Ink.) |
|
2.4.3 Влагалишные методики коррекции дефектов тазового дна с |
65 |
применением бестроакарных систем одного разреза, в том числе и |
|
для коррекции стрессового недержания мочи (Elevate Anterior, Elevate |
|
Posterior, AMS Ink., MiniArc AMS Ink ) |
|
2.5 Статистическая обработка полученных результатов |
71 |
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И |
74 |
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЩЕГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК |
|
3.1 Клиническая характеристика пациенток, которым проведено |
75 |
иммуногистохимическое исследование ткани вагинальной стенки |
|
(I клиническая группа) |
|
3.2 Клиническая характеристика пациенток, которым проведено |
82 |
генетическое исследование полиморфизма генов FBLN5, LOXL1 |
|
(II клиническая группа) |
|
3.3 Клиническая характеристика пациенток, оперированных по поводу |
89 |
пролапса тазовых органов (III клиническая группа) |
|
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ |
105 |
И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СТЕНКИ |
|
ВЛАГАЛИЩА У ПАЦИЕНТОК |
|
4.1 Морфологическая характеристика строения стенки |
105 |
влагалища пациенток с пролапсом тазовых органов и без пролапса |
|
4.2.Иммуногистохимическая характеристика строения стенки |
107 |
влагалища пациенток с пролапсом тазовых органов и без пролапса |
|
ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ |
134 |
ПАЦИЕНТОК, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ПРОЛАПСА |
|
ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ |
|
4 |
|
5.1 Результаты исследования полиморфизма генов, фибулина-5 |
134 |
(FBLN5), лизилоксидазоподобного -1 белка (LOXL1) |
|
5.2 Сравнение взаимоотношения изучаемых показателей с |
138 |
клинической картиной |
|
ГЛАВА 6. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДИК |
149 |
ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ |
|
6.1 Особенности предоперационной подготовки больных |
149 |
6.2 Результаты различных методик хирургического лечения пролапса |
152 |
тазовых органов |
|
6.2.1 Интраоперационные и ранние послеоперационные осложнения |
160 |
6.2.2. Поздние послеоперационные осложнения хирургического |
164 |
лечения |
|
6.2.3 Отдалённые результаты хирургического лечения ПТО у пациенток |
172 |
III клинической группы |
|
ЗАКЛЮЧЕНИЕ |
179 |
ВЫВОДЫ |
200 |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ |
202 |
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ |
204 |
ПРИЛОЖЕНИЕ |
239 |
5
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ВГ |
влагалищная гистерэктомия |
ГБ |
гипертоническая болезнь |
ДСТ |
дисплазия соеди нительной ткани |
ДТД |
дисфункция тазового дна |
ГАМП |
гиперактивный мочевой пузырь |
ГЗТ |
гормональная заместительная терапия |
ИГХ |
иммуногистохимическое исследование |
ИМТ |
индекс массы тела |
КПЛП |
кольпоперинеолеваторопластика |
НМТД |
несостоятельность мышц тазового дна |
ОиВВПО |
опущение и выпадение внутренних половых органов |
ПТО |
пролапс тазовых органов |
ПЦР |
полимеразная цепная реакция |
СД |
сахарный диабет |
СНМ |
стрессовое недержание мочи |
СМА |
спиномозговая анестезия |
СТ |
соединительная ткань |
УЗИ |
ультразвуковое исследование |
ЭКГ |
электрокардиограмма |
ATFP |
arcus tendineus fasciae pelvis |
ECM |
экстрацеллюлярный матрикс |
ICS |
Международное общество по удержанию мочи |
FBLN-5 |
фибулин-5, матриксный белок |
FBLN5 |
ген фибулина-5 |
LOX |
лизилоксидаза |
LOXL-1 |
лизилоксидазаподобный белок |
LOXL1 |
ген лизилоксидазаподобного белка |
|
6 |
POP-Q |
система количественной оценки пролапса тазовых органов (ICS, |
|
1996 г.) |
ММР |
матриксная металлопротеиназа |
SNP |
одиночный нуклеотидный полиморфизм |
STH |
субтотальная гистерэктомия |
ТН |
тотальная гистерэктомия |
TVM |
tenson-vaginae Mesh |
TVT |
tenson-free vaginae tape |
7
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. Проблема пролапса тазовых органов (ПТО),
несмотря на значительное число исследований, посвященных этиопатогенезу,
патофизиологии, клинике, профилактике и лечению этой гинекологической патологии остается актуальной и требует дальнейшего изучения [10,182,203,316].
Частота ПТО среди женского населения может достигать 31−76% [295,307]. ПТО составляет 28−38,9% среди гинекологических нозологий в отделениях оперативной гинекологии в России [57]. До настоящего времени самым эффективным методом лечения опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО) остаётся хирургический. Однако, многие исследователи отмечают высокую частоту рецидивов после хирургической коррекции дефектов тазового дна (от 10% до 40%) и неудовлетворённость функциональными результатами операций [158, 232,276].
Основными методами хирургической коррекции дисфункции тазового дна
(ДТД) на сегодняшний день являются лапароскопическая/лапаротомная сакрокольпопексия и различные виды влагалищных операций с использованием как аутотканей, так и синтетических материалов, полностью замещающих фасциально-мышечные компоненты тазового дна [139,232,278,305,322].
Однако, до настоящего времени отсутствует чёткий алгоритм тактики хирурга по регламентированию оперативного вмешательства в cоответствии с клиническими критериями заболевания, а также целесообразности и обоснования применения синтетических имплантатов и необходимости в дополнительном усилении дефектов тазового дна при их установке.
ПТО относится к мультифакторным заболеваниям (болезни с наследственной предрасположенностью), которые развиваются при взаимодействии множества генетических особенностей и факторов окружающей среды. Как известно,
основой внутривидовой изменчивости является генный полиморфизм. Наиболее часто встречающимся типом генетического полиморфизма является полиморфизм одиночных нуклеотидов (SNP) [284]. Работы ряда авторов (K. Allen-Brady, P.1., Norton, et al. 2009,) подтверждают наличие полиморфных вариантов на хромосоме
8
9q21, предрасполагающих к развитию ПТО и дисфункции тазового дна.
Генетически обусловленные особенности биосинтеза соединительной ткани (СТ)
определяют как индивидуальную предрасположенность к развитию ПТО, так и различный характер течения заболевания у женщин, имеющих одинаковые внешние факторы (роды через естественные родовые пути, в том числе и сопровождающиеся травмой мягких родовых путей) также позволяют объяснить причину развития ПТО у нерожавших женщин [132, 156,258,319].
До настоящего времени отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи клинических, молекулярно-генетических и иммуногистохимических основ заболевания, знания которых во многом позволят разработать комплекс лечебно-диагностических меропиятий от диагностики и прогнозирования развития доклинических форм ПТО, выбора клинической тактики при решении вопроса о характере родоразрешения, методики хирургического лечения пролапса до возможной специфической (рекомбинантной) терапии с целью уменьшения риска возникновения ПТО и профилактики как прогрессирования заболевания,
так и развития тяжёлых форм дисфункции тазового дна. Всё выше изложенное и послужило основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования
Комплексное изучение взаимосвязи клинических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических аспектов развития ПТО и дисфункции тазового дна для прогнозирования, своевременной профилактики, патогенетически обоснованной хирургической коррекции дефектов тазового дна и повышения качества жизни.
Задачи исследования:
1. Выявить наиболее значимые иммуногистохимические (FBLN5,LOXL-1,
ММP-2 и ММP-9) маркеры патологии синтеза эластического волокна, что является критерием высокого риска развития как первичного пролапса тазовых органов (ПТО)так и развития рецидива заболевания у женщин различных возрастных групп.
9
2.Установить ассоциации как индивидуальных SNP, так и множественных генетических вариантов в гене FBLN5 с повышенным риском развития пролапса гениталий.
3.Оценить эффективность использования различных методов хирургического лечения пролапса тазовых органов, с использованием как собственных тканей так
ис использованием сетчатых технологий (Периджи, Аподжи, Элевейт, Монарк,
Миниарк, AMS Ink.) для комплексной коррекции различных дефектов тазового дна в зависимости от уровня их локализации, вида тазовой дисфункции,
сопутствующей генитальной патологии и возраста.
4.Оценить результаты хирургического лечения стрессового недержания мочи
всочетании с пролапсом гениталий с использованием среднеуретрального слинга петлёй Монарк и Миниарк (Monarc AMS Ink, Miniarc AMS Ink).
5. На основании общих клинико-лабораторных, иммуногистохимических и
генетических методов исследования выделить группы риска по развитию пролапса тазовых органов
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведена комплексная оценка иммуногистохимических,
генетических и клинических особенностей развития ПТО с позиций патологии эластогенеза.
Впервые изучены генетически детерминированные процессы патологии синтеза эластического волокна соединительной ткани структур тазового дна.
Показана значимость активности ферменотов FBLN5, LOXL-1, MMP-2,-9, ТIMP2
в соответствующих компонентах соединительной ткани: эпителии, эндотелии сосудов, экстрацелюлярном матриксе, фибробластах при различной степени ПТО.
Впервые показана значимость ассоциации полиморфных вариантов гена
FBLN5 с развитием ПТО у женщин с травмой мягких родовых путей в анамнезе.
Получены новые данные о ПТО, позволяющие обосновать принципы ранней диагностики доклинических форм ПТО, разработать критерии риска по развитию генитального пролапса. Полученные новые данные позволят также обосновать в+6--ыбор метода хирургического лечения, а именно, определение показаний к
10
применению синтетических систем, основанных на технологии TVM c целью укрепления или замещения дефектов различных отделов тазового дна и профилактике его дисфункции, снижения таким образом риска развития рецидива заболевания.
На основании полученных результатов хирургического лечения пролапса гениталий доказана высокая эффективность и безопасность использования сетчатых имплантатов последнего поколения Элевейт (Elevate anterior, posterior AMS Ink.) [бестроакарных], особенно у пациенток молодого возраста с сопутствующей дисплазией соединительной ткани. У пациенток же постменопаузального возраста, с отягощенным соматическим анамнезом,
применение систем последнего поколения позволяет произвести органосохраняющий объем оперативного вмешательства, что сокращает общее время операции.
Практическая значимость
Определены новые клинико-лабораторные показатели скрининга женщин по выявлению групп риска развития и прогрессирования ПТО. Выявлено что генетический статус, определяемый носительством рисковых аллелей гена
FBLN5, может свидетельствовать о патологии синтеза эластического волокна и,
возможно, обусловливать предрасположенность к высокому риску развития ПТО
вотносительно молодом возрасте, особенно у женщин с травмами родовых путей
ванамнезе. В более сложных случаях прогнозирования развития ПТО генетическое исследование возможно сочетать с исследованием активности
FBLN5 и MMP-9 в ткани влагалища, что является дополнением к генетическому исследованию в диагностике доклинических форм пролапса гениталий.
Определено, что применение MESH-технологий последнего поколения повышает возможность проведения органосохраняющих операций, что сокращает время оперативного вмешательства и имеет большое значение как для пациенток пременопаузального возраста, так и для соматически отягощенной категории пациенток периода постменопаузы. Применение бестроакарных систем повышает долгосрочную эффективность от операции.