диссертации / 31
.pdfГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПО ВЫСШЕМУ ОБРАЗОВАНИЮ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ
на правах рукописи
Луценко Яна Викторовна
СПЕКТР КАРДИОСПЕЦИФИЧЕСКИХ АУТОАНТИТЕЛ И СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С НАРУШЕНИЕМ РИТМА СЕРДЦА И ПРОВОДИМОСТИ
14 01 08 - педиатрия
Диссертация на соискание учѐной степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: |
|
Кандидат медицинских наук |
|
доцент |
М.Г. Кантемирова |
Москва 2014г.
1
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
Введение................................................................................ |
8-13 |
Глава I. Иммунологические и инфекционные аспекты |
|
этиопатогенеза нарушения ритма сердца и |
|
проводимости (Обзор литературы)................................................. |
16-52 |
I.1. Нарушения ритма сердца и проводимости: |
|
распространѐнность и аспекты этиологии и патогенеза......... |
16 |
I.2. Иммунологические аспекты формирования заболеваний |
|
сердечно-сосудистой системы........................................................ |
26 |
I.3. Значение герпесвирусной инфекции в развитии |
|
соматической патологии................................................................. |
37 |
Глава II. Материалы и методы..................................... |
53-66 |
Глава III. Клиническая характеристика обследованных детей с нарушением ритма сердца и проводимости и без аритмии…………………………………………………. 67-99
III. 1. Клинико-анамнестическая характеристика………….67 |
|
III.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика детей |
|
c нарушением ритма сердца и проводимости.......................................... |
67 |
III.1.2. Клинико-анамнестическая характеристика детей |
|
с нарушением процесса реполяризации...................................................... |
73 |
III.1.3. Клинико-анамнестическая характеристика детей |
|
c вегетативной дисфункцией...................................................................... |
75 |
III.1.4. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика |
|
детей c нарушением ритма сердца и проводимостии без аритмии…78 |
|
III. 2. Клинико-инструментальная характеристика……… 80 |
|
III.2.1. Клинико-инструментальная характеристика детей c |
|
нарушением ритма сердца и проводимости.............................................. |
81 |
III.2.1a. Клинико-инструментальная характеристика детей |
|
c гетеротопными тахиаритмиям. |
|
III.2.1b. Клинико-инструментальная характеристика детей |
|
c экстрасистолией. |
|
III.2.1c. Клинико-инструментальная характеристика детей |
|
c синдромом слабости синусового узла I, II типов. |
|
2
III.2.1d. Клинико-инструментальная характеристика детей |
||
c |
удлинением интервала QТ. |
|
III.2.1e. Клинико-инструментальная характеристика детей |
||
c |
атриовентрикулярной блокадой. |
|
III.2.1f. Клинико-инструментальная характеристика детей |
||
с полной блокадой правой ножки пучка Гиса. |
||
III.2.1g. Клинико-инструментальная характеристика детей |
||
со сложными нарушениями ритма. |
||
|
III.2.2. Клинико-инструментальная характеристика детей без |
|
аритмии…………………………………………………………………………………95 |
||
III. 2.2a. Клинико-инструментальная характеристика детей |
||
с нарушением процесса реполяризации. |
||
III.2.2b. Клинико-инструментальная характеристика группы детей |
||
c |
вегетативной дисфункцией. |
|
|
III.3. Сравнительная клинико-инструментальная характеристика |
|
детей c нарушением ритма сердца и проводимости и без аритмии….98 |
||
Глава IV.Характеристика спектра кардиоспецифических |
||
аутоантител у детей с нарушением ритма сердца и |
||
проводимости и без аритмии……………………….100-127 |
||
IV.1. Характеристика спектра кардиоспецифических |
||
аутоантител у детей с нарушением ритма сердца и |
||
проводимости.................................................................................. |
101 |
|
|
IV.1.1. Особенности спектра кардиоспецифических аутоантител |
|
у детей с нарушением ритма сердца и проводимости в зависимости от |
||
возраста………………………………………………………………………105 |
||
IV.1.1а. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
|
у детей с нарушением ритма сердца и проводимости |
||
в возрасте от 2 до 6 лет. |
|
|
IV.1.1b. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
|
у детей с нарушением ритма сердца и проводимости |
||
в возрасте от 7 до 10 лет. |
|
|
IV.1.1c. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
|
у детей с нарушением ритма сердца и проводимости |
||
в возрасте от 11 до 16 лет. |
|
|
|
IV.1.2. Особенности спектра кардиоспецифических аутоантител |
|
у детей с различными типами нарушения ритма сердца и |
||
проводимости………………………………………………………………112 |
||
IV.1.2а. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
|
у детей с гетеротопной тахиаритмией. |
||
|
|
3 |
IV.1.2b. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
у детей с экстрасистолией. |
|
IV.1.2с. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
у детей с синдромом слабости синусового узла. |
|
IV.1.2d. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
у детей с полной блокадой правой ножки пучка Гиса. |
|
IV.1.2e. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
у детей с удлинением интервала QT. |
|
IV.1.2f. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
у детей с атриовентрикулярной блокадой. |
|
IV.1.2g. Особенности показателей |
кардиоспецифических аутоантител |
у детей со сложными нарушениями ритма.
IV.2. Характеристика спектра кардиоспецифических аутоантител у детей без аритмии……………………………121
IV.2.1. Характеристика спектра кардиоспецифических аутоантител у детей с нарушением процесса реполяризации……………………………121
IV.2.2. Характеристика спектра кардиоспецифических аутоантител у детей с вегетативной дисфункцией………………………………………123
IV.3. Сравнительный анализ показателей кардиоспецифических аАТ детей c НРСиП и без аритмии…………………………….124
Глава V. Серологические маркѐры герпесвирусной |
|
инфекции у детей с нарушением ритма сердца и |
|
проводимости и |
без аритмии……………...…….......128-145 |
IV.1. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной |
|
инфекции у детей с нарушением ритма сердца и |
|
проводимости........................ |
...........................................................129 |
V.1.1. Возрастные особенности инфицированности вирусом семейства герпес у детей с нарушением ритма сердца и проводимости…………………………………………………………………131 V.1.1а. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с нарушением ритма сердца и проводимости в возрасте от 2 до 6 лет.
V.1.1b. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с нарушением ритма сердца и проводимости в возрасте от 7 до 10 лет.
V.1.1c. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с нарушением ритма сердца и проводимости в возрасте от 11 до 16 лет.
4
V.1.2 Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с нарушением ритма сердца и проводимости в зависимости от типа аритмии………………………………………………………………..136
V.1.2а. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с гетеротопными тахиаритмиями.
V.1.2b. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с экстрасистолией.
V.1.2с. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной инфекции у детей с синдромом слабости синусового узла.
V.2. Показатели серологических маркѐров герпесвирусной |
||
инфекции |
у детей без аритмии.................................................... |
140 |
V.3. |
Сравнительный анализ показателей |
серологических |
маркѐров |
герпесвирусной инфекции у детей |
с нарушением |
ритма сердца и проводимости и у детей без аритмии………….142 |
||
Глава VI. Заключение.................................................... |
146-155 |
|
Выводы................................................... |
............................... |
156 |
Практические рекомендации..................................... |
.......158 |
|
Приложения ……………………………………………....159 |
||
Список литературы............................................................ |
171 |
]
5
Список сокращений
АТ – антитела аАТ – аутоантитела
АДФ – аденозиндифосфат АТФ – аденозинтрифосфат ВД – вегетативная дисфункция
ГТТА – гетеротопная тахиаритмия ГКМП – гипертрофическая кардиомиопатия ДКМП – дилятационная кардиомиопатия ДСТ – дисплазия соединительной ткани ЖА – желудочковая аритмия ЖЭС – желудочковая экстрасистолия ИФН-γ – γ- интерферон ИЛ – интерлейкин
ИТК – инфекционно-токсическая кардиопатия КДР – кардиодиастолический размер КСР – кардиосистолический размер Ла – лѐгочная артерия ЛЖ – левый желудочек
МА – мерцательная аритмия МАРС – малые аномалии развития сердца МК – митральный клапан
МПП – межпредсердная перегородка НБПНПГ – неполная блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса НЖТА – наджелудочковая аритмия НК – недостаточность кровообращения
НРСиП – нарушения ритма сердца и проводимости
ООО – открытое овальное окно ОП – оптическая плотность
6
ПТ – пароксизмальная тахикардия ПЦР – полимеразная цепная реакция
СССУ – синдром слабости синусового узла СУ – синусовый узел ТК – трикуспидальный клапан УО – ударный объѐм ФВ – фракция выброса
ФНО – фактор некроза опухоли ФРН – фактор роста нервов
ХМ – холтеровское мониторирование ХНТ – хроническая непароксизмальная тахикардия ЦИ – циркадный индекс ЦП – циркадный профиль ЭС-экстрасистолия
АV-блокада – атриовентрикулярная блокада
βAR аАТ класса IgG к кардиальным β1-адренорецепторам
COS-05-40, аАТ класса IgG к цитоплазматическому белку кардиомиоцитов
COM-015-15 аАТ класса IgG к белку мембран цитоскелета кардиомиоцитов
CMV / ЦМВ – цитомегаловирус
EBV / ЭБВ – Эпштейн-Барр вирус
Ig – иммуноглобулин
HSV 1,2 / ВПГ 1,2 – вирусы простого герпеса I и II типов
HHV6 – вирус герпеса человека VI типа
NOS аАТ класса IgG к NO-синтетазе
WPW – феномен Вольфа-Паркинсона-Уайта
7
Введение
Актуальность проблемы: Нарушения ритма сердца и проводимости
(НРСиП) у детей различных возрастных групп характеризуются высокой
распространѐнностью (15-20%) в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, склонностью к хроническому течению, высоким риском
внезапной смерти [98,167,170,171,175,176,200,201,300]. |
Несмотря на то, что |
||
у подавляющего большинства детей с аритмиями |
нарушения ритма и |
||
проводимости развиваются |
в отсутствии явного органического поражения |
||
сердца, длительное катамнестическое наблюдение за |
такими |
больными |
|
отражает всю серьѐзность |
прогноза [89,167,168,169,173,174]. |
Высокая |
распространѐнность малосимптомного и бессимптомного течения аритмий у пациентов различных возрастных групп, достигающая 40-60%, нередко
определяет |
случайный |
характер обнаружения патологии, отсутствие |
необходимого |
наблюдения |
и своевременного лечении существующего |
нарушения ритма [168,209]. Несмотря на возможности современной диагностики, позволяющей выявить скрытые, преходящие нарушения ритма
сердца и проводимости (НРСиП) путѐм многочасового наблюдения или с помощью различных лекарственных и нагрузочных проб, длительность
существования аритмии и вероятный этиологический или триггерный фактор
часто остаются неустановленными, что затрудняет подбор этиопатогенической терапии [80,102,168,171,184,198,209].
Многочисленные научные работы указывают на полиэтиологичность аритмического синдрома. Наиболее изученными этиопатогенетическими
факторами возникновения нарушений ритма сердца и проводимости
(НРСиП) являются нарушения нейровегетативной регуляции сердечного ритма, в том числе на фоне дезадаптации, электролитные нарушения,
наследственная предрасположенность, особенности развития проводящей системы, малые структурные сердечные аномалии на фоне соединительнотканной дисплазии [72,87,117,157,180,206,237,250,259].
8
Активно, зачастую дискуссионно, обсуждается роль
кардиоспецифических антител в формировании и диагностике патологии сердечно-сосудистой системы, в том числе аритмий [41,62,63,65,66,
192,194,203,214,226,239,242,275,301,302]. Маркѐрами электрической
нестабильности миокарда признаны антитела к β1-адренорецепторам,
фактору роста нервов [13,69,70]. Установлено значение высоких титров антител к проводящей системе сердца в прогрессировании синдрома слабости синусового узла [125,126].
Иммунные механизмы поражения сердца как воспалительного, так и
невоспалительного генеза представляют особый интерес [69,111,184].
Иммунновоспалительный процесс в миокарде может протекать
субклинически, не сопровождаться явными лабораторными признаками
воспаления и изменением морфометрических параметров сердца.
Единственным признаком развивающихся изменений может являться
нарушение сердечного ритма [107,110,177]. Это ставит вопрос о проведении
донозологической диагностики, с этих позиций стоит обратить внимание на
изменения спектра кардиоспецифических аутоантител [118]. |
Гипотеза |
об |
||||||
участии гуморальных факторов |
в развитии нарушений |
ритма сердца |
и |
|||||
проводимости требует дальнейшего изучения. |
|
|
|
|
|
|||
Обсуждается роль |
нарушений цитокинового баланса, |
активации системы |
||||||
комплемента, механизмов |
клеточного |
апоптоза |
у |
больных |
с различной |
|||
сердечной патологией (миокардитами, дилятационной, |
|
гипертрофической |
||||||
кардиомиопатиями, стрессорной кардиомиопатией, |
хронической сердечной |
|||||||
недостаточностью, лѐгочной гипертензией). |
Показано |
существование связи |
||||||
между клиническими особенностями и стадиями |
поражения миокарда, |
|||||||
возможностями рецидивирования, |
функциональным классом недостаточности |
кровообращения и иммунологическими показателями, характеризующими различную степень иммунного дисбаланса [24,73,198,199].
Развитие любого заболевания на молекулярном уровне сопровождается нарушением синтеза и распада компонентов клеток органа, что приводит к
9
изменению продукции органоспецифических аАТ. Предполагается, что такие аАТ принимают участие в клиренсе организма от продуктов естественного катаболизма и участвуют в регуляции множества физиологических функций,
а также |
могут являться маркѐрами аутоиммунного процесса [53,118,119,263, |
||||
268]. |
|
|
|
|
|
Изучение спектра аАТ к антигенам тканей почек, поджелудочной |
|||||
железы, |
нервной |
ткани |
выявило |
их |
прогностическое, |
клиникомодифицирующее значение в развитии нефритов, сахарного диабета,
миастении [92,93,100,139,238].
Согласно современным представлениям, в качестве одного из возможных механизмов инициации органоспецифического аутоиммунного процесса может рассматриваться вирусная инфекция. Известно, что вирусы
способны вызывать как прямое повреждение клетки, так и опосредованно влиять на иммунную систему, приводя к нарушению иммунного ответа
[74,118,287]. Особое внимание при этом уделяется инфекциям, способным к длительной персистенции в организме, в частности вирусам семейства
Herpesviridae [30,33,42,60,218].
Обладая широким тканевым тропизмом, герпесвирусы могут принимать непосредственное участие в этиопатогенезе, клиническом течении,
рецидивировании и исходе патологии различных органов и систем.
Описаны поражения нервной системы, лѐгких, печени, мочевыделительной
системы и пр. |
[11,44,45,59,75,81,138]. Имеются данные о влиянии |
|
герпесвирусов на |
течение |
и прогноз лимфопролиферативных и |
онкогематологических заболеваний [46,84]. |
||
Кроме того, |
герпесвирусная инфекция может поражать проводящую |
систему и любую из оболочек сердца с развитием эндокардита, миокардита,
перикардита и продуктивного васкулита сосудов сердца [28,33,51,61,134, 195,196,212,215,228,253,262].
Вызывая структурную перестройку в кардиомиоцитах, герпесвирусы могут приводить к нарушению сократительной способности миокарда, а
10