Ответы на экзаменационные задачи (из задачника)

№ 9.2 При наследственном заболевании аргининосукцинутрии суточная экскреция аргининосукцината почками достигает 3 г (в норме отсутствует). Укажите возможную причину и проявления этого заболевания. Для этого:

а) Напишите схему орнитинового цикла

б) На схеме укажите место ферментного блока

в) Перечислите вещества, содержание которых повышено в крови данного больного

Проявления отравления аммиаком: снижается проведение нервного импульса, так ионы NH₄ похожи на ионы натри; снижение активности Na/K Атфазы, снижение скорости ЦТК, снижение скорости обмена аминокислот, снижение количества АТФ, и, как следствие, гипоэнергетическое состояние, снижение активности тормозных медиаторов, накопление глутамина в нервных клетках приводит к увеличению осмотического давления, что приводит к задержке воды и следовательно, отёк мозга.

а) Орнитиновый цикл

б)

в) Идёт накопление аммиака, карбамоилфосфата, цитрулина, аргининосукцината

№ 9.3 Объясните, каковы причины повторяющейся рвоты, припадков с потерей сознания ребенка в возрасте 4 мес, если в крови обнаружена высокая концентрация цитруллина:

а) Ответ проиллюстрируйте схемой нарушенного процесса, указав место ферментативного блока

б) Объясните механизмы развития перечисленных симптомов

в) Почему состояние больного улучшается при назначении малобелковой диеты

Причина – цитрулинемия, дефект фермента аргининосукцинатсинтетазы.

а) Орнитиновый цикл

Место ферментативного блока:

б) Снижении активности фермента аргининосукцинатсинтетазы приводит к накоплению в крови цитрулина и его предшественников. Повышается концентрация аммиака, карбомоилфосфата.

в) При малобелковой диете в организм поступает меньше аминокислот, а следовательно уменьшается количество аммиака.

№ 9.4 Пациенты с наследственными нарушениями орнитинового цикла избегают белковой пищи, у них отмечаются приступы рвоты, сонливость, судорожные припадки и умственная отсталость. Выскажите предположения о причинах наблюдаемых явления. Для этого:

а) Напишите схему орнитинового цикла, укажите ферменты

б) Объясните, в чем заключается биологическая роль орнитинового цикла

в) Перечислите вещества, содержание которых увеличено в крови у таких пациентов

г) Объясните токсическое действие одного из этих веществ на нервные клетки

Причина - гипераммониемия

а) Орнитиновый цикл

б) Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:

1. Превращение азота аминокислот в мочевину, которая экскретируется ми предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака

2. Синтез аргинина и пополнение его фонда в орагнизме

в) Может увеличиться концентрация аммиака, карбомоилфосфата, цитрулина, аргининосукцината.

г) Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с действием его на несколько функциональных систем.

• Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

а-Кетоглутарат + NADH + Н⁺ + NH₃ → Глутамат + NAD⁺.

Уменьшение концентрации а-кетоглутарата вызывает:

угнетение обмена аминокислот (реакции трансаминирования) и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофа­мина и др.); гипоэнергетическое состояние в результате сни­жения скорости ЦТК.

Недостаточность а-кетоглутарата приводит к снижению концентрации метаболитов ЦТК, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интен­сивным потреблением СО₂. Усиленное образо­вание и потребление диоксида углерода при гипераммониемии особенно характерны для кле­ток головного мозга.

• Повышение концентрации аммиака в кро­ви сдвигает рН в щелочную сторону (вызывает алкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО₂ и гипоэнергетическому состоянию, от которого главным образом страдает го­ловной мозг.

• Высокие концентрации аммиака стимули­руют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы):

Глутамат + NH₃ + АТФ → Глутамин + АДФ + Н₃РО₄.

Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического дав­ления в них, набуханию астроцитов и в боль­ших концентрациях может вызвать отёк мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.

• Ион NH₄⁺ практически не проникает в цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na⁺ и К⁺, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульса.

№ 9.5 При мегалобластной и других анемиях для стимулирования эритропоэза назначают витамин В₉ (В_с, фолиевая кислота) в комплексе с витамином В₁₂. Объясните механизм действия таких витаминных препаратов. Для этого:

а) Перечислите производные кофермента фолиевой кислоты и процессы, в которых они участвуют

б) Назовите аминокислоты, необходимые для синтеза этих соединений

а) Кофермент – H₄-фолат. Процессы – перенос одноуглеродных остатков для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, а также для регенерации метионина.

Образование и сипользование производных H4-фолата

б) Глутаминовая кислота

№ 9.6 Объясните, почему сульфаниламидные препараты оказывают антибактериальное действие, не проявляя при этом цитостатического влияния на клетки человека. Для этого:

а) Объясните механизм действия этих препаратов;

б) Приведите примеры процессов, которые нарушаются в бактериальных клетках при введении сульфаниламидных препаратов.

а) Сульфаниламидные препараты – структурные аналоги П-аминобензойной кислоты. Это антивитамины. Они оказывают антибактериальное действие, так как являются конкурентными ингибиторами ферментов синтеза фолиевой кислоты у бактерий, а также могут использоваться как псевдосубстраты, в результате чего синтезируются соединения, не выполняющие функции фолиевой кислоты. В обоих случаях бактерии перестают размножаться, так как нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и, следовательно, нуклеиновых кислот.

В клетках больного сульфаниламидные лекарственные препараты не вызывают подобных изменений, поскольку человек с пищей получают готовую фолиевую кислоту.

б) Бактерии прекращают размножаться за счёт нарушения обмена одноуглеродных фрагментов, а следовательно синтеза нуклеиновых кислот.

При действии этих препаратов у бактерий нарушается синтез фолиевой кислоты, кофермента H4-фолата, нуклеотидов, ДНК, РНК и белков, и следовательно, происходит синтез клетки.

На человека эти препараты не оказывают такого сильного воздействия, так как для человека витамином являются фолиевая кислота, а не ПАБК. Но использование сульфаниламидных препаратов может нарушить микрофлору организма человека.

№ 9.7 Аминокислота метионин используется как лекарственный препарат с липотропным эффектом (удаляет из печени избыток жира) при циррозе, токсических поражениях печени, хроническом алкоголизме. Введение метионина при атеросклерозе вызывает снижение содержания в крови холестерина и повышение уровня фосфолипидов. Объясните терапевтические эффекты метионина, для этого:

а) Перечислите его биологические функции

б) Напишите реакцию его активации

в) Укажите, в синтезе каких соединений, необходимых для транспорта липидов, он участвует; напишите соответствующую схему

а) 1. Метионин обладает гепатопротектной функцией. Он восстанавливает повреждённые структуры за счёт синтеза фосфатидилхолина, таким образом метионин предотвращает ожирение печени, так как способствует стимуляции синтеза ЛПОНП и, следовательно, выведению жира из печени.

2. Метионин - незаменимая аминокислота, необхо­димая для синтеза белков. Метионил-тРНК^Мет уча­ствует в инициации процесса трансляции. Как и многие другие аминокислоты, метионин подверга­ется транс- и дезаминированию.

3. Особая роль метионина заключается в том, что метальная группа этой аминокислоты используется для синтеза целого

ряда соединений в реакциях трансме­тилирования.

4. Примеры реакций трансметилирования: Синтез фосфатидилхолина, Синтез адреналина, Синтез креатина.

5. Метионин необходим для синтеза ус­ловно заменимой аминокислоты цистеина, причем он является донором атома серы.

б) Реакция активации метионина:

в) SAM участвует в синтезе фосфатидилхолина. Для синтеза 1 молекулы холина необходимо 3 молекулы метионина.. SAM участвует в образовании апо-белков

№ 9.8 У больного ребенка обнаружили повышенное содержание фенилпирувата в моче (в норме практически отсутствует). Содержание фенилаланина в крови составило 35 мг/дл (норма 1,5 мг/дл). Укажите, для какого заболевания характерны перечисленные симптомы, приведите возможные причин его возникновения, написав соответствующую реакцию.

Заболевание - Для классической фенилкетонурии.

Фенилкетонурия – наследственное забоелвание, связанное с нарушением фермента фенилаланингидроксилазы (классическая) и перехода H₄БП ↔ H₂БП (вариантная).

Причина - При дефекте фенилаланингидроксилазы запускаются альтернативные пути катаболзма фенилаланина – накопившийся фенилаланин подвергается трансаминированию с α-кетоглутаратом. Образовавшийся фенилпируват превращается либо в фениллактат, либо в фенилацетилглутамин, который накапливается в крови и выделяется с мочой. Эти соединения токсичны для мозга.

Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций Фен, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации Фен ограничивают транспорт Тир и Три через гематоэнцефалический барьер и тормозит синтез нейромедиаторов.

1 - реакция гидроксилирования фенилаланина

2 - реакция регенерации H₄БП

№ 9.9 У новорожденного ребенка наблюдается потемнение мочи при контакте с воздухом. Вспомнив энзимопатию обмена аминокислот, объясните, накоплением каких веществ обусловлен этот симптом. Обмен какой аминокислоты нарушен при данном заболевании? Назовите это заболевание, напишите схему соответствующего процесса.

Заболевание – алкаптонурия.

Причина – дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты.

Обмен тирозина.

Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь на воздухе, образует тёмные пигменты алкаптоны.

1 - реакция гидроксилирования фенилаланина

2 - реакция регенерации H₄БП

№ 9.10 При дефиците витамина В₆ у грудных детей, находящихся на искусственном вскармливании, могут возникнуть поражения нервной системы. Объясните биохимические механизмы развития патологии, вспомнив роль этого витамина в обмене нейромедиаторов и аминокислот. Для этого:

а) Приведите приметы реакций образования известных вам биогенных аминов

б) Напишите реакции инактивации биогенных аминов

Витамин B₆ необходим для синтеза биогенных аминов (нейромедиаторов).

б) Инактивация биогенных аминов:

1. Метилирование с участием SAM под действием метилтрансфераз – гистамина, адреналина.

2. Окисление ферментами моноаминооксидазами (МАО) с коферментом FAD – дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК.

Происходит окислительное дезаминирование биогенных аминов с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые выводятся почками.

№ 9.11 Витамин В₆ часто назначают при паркинсонизме, невритах, депрессивных состояниях. Объясните, на чем основано действие пиридоксина. Для этого:

а) Напишите схему синтеза катехоламинов

б) Укажите на схеме реакцию, для которой необходим витамин В₆

Пиридоксин – одна из форм витамина В₆. Он используется в орагнизме для синтеза коферментов: пиридоксальфосфата и пиридоксаминфосфата. Коферменты образуются путём фосфорилирования по гидроксиметильной группе в пятом положении пиримидинового кольца при участии фермента пиридоксалькиназы и АТФ как источника фосфата.

Пиридоксалевые ферменты играют ключевую роль в обмене аминокислот: катализируют реакции трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот, участвуют в специфических реакциях метаболизма отдельных аминокислот: серина, треонина, триптофана, серодержащих аминокислот, а также в синтезе гема.

Причиной паркинсонизма является недостаточность дофамина в чёрной субстанции мозга. Это вызвано снижением активности тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы. ДОФА-декарбоксилаза является ПФ-зависимой.

а)

1. Тирозингидроксилаза

2. ДОФА-декарбоксилаза

3. Дофамин-гидроксилаза

4. Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза

б)

№ 9.12 Пациенту с болезнью Паркинсона назначили препарат ипраниазид (ингибитор МАО). Укажите возможные причины заболевания и механизм действия этого лекарственного препарата. Для обоснования ответа напишите схему:

а) Синтеза медиатора, концентрация которого снижена при болезни Паркинсона

б) Реакции инактивации этого медиатора

Причина – недостаточность дофамина в чёрной субстанции мозга.

Так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, то дофамин не может быть использован как лекарственный препарат.

Для лечения используют заместительную терапию и подавление инактивации дофамина игибиторами МАО.

Ипраниазид – ингибитор МАО, подавляет инактивацию дофамина.

а)

1. Тирозингидроксилаза

2. ДОФА-декарбоксилаза

б) Инактивация биогенных аминов:

1. Метилирование с участием SAM под действием метилтрансфераз – гистамина, адреналина.

2. Окисление ферментами моноаминооксидазами (МАО) с коферментом FAD – дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК.

Происходит окислительное дезаминирование биогенных аминов с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые выводятся почками.

№ 10.1 Метотрексат – структурный аналог фолиевой кислоты является эффективным противоопухолевым препаратом и широко используется в клинике. Он снижает скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и тормозит рост и размножение быстрорастущих клеток. Укажите, какие стадии синтеза нуклеотидов будут ингибированы при использовании этого лекарства. Для этого:

а) Назовите производные Н₄-фолата, которые обеспечивают включение углеродных атомов в азотистые основания нуклеотидов

б) Напишите строение пуринового и пиримидинового оснований, отметив атомы, включение которых тормозится в присутствии метотрексата.

а)

Образование и использование производных H4-фолата

б) Строение пуринового кольца

Строение пиримидинового кольца

№ 10.2 В химиотерапии опухолей применяют структурный аналог глутамина – антибиотик азасерин, который ингибирует амидотрансферазные реакции. Как этот препарат изменяет скорость синтеза нуклеотидов? Для ответа на вопрос:

а) Укажите атомы азота, которые включаются в молекулы пуриновых и пиримидиновых оснований за счет амидной группы Глн

б) Напишите схемы соответствующих реакций, иллюстрирующие правильность вашего выбора

а) Строение пуринового кольца

Строение пиримидинового кольца

б)

№ 10.3 У детей с синдромом Леша-Нихена наблюдается тяжелая форма гиперурикемии, сопровождающаяся появлением тофусов, уратных камней в мочевых путях и серьезными неврологическими отклонениями. С потерей активности какого фермента связано развитие заболевания? Для объяснения:

а) Представьте схему катаболизма пуриновых нуклеотидов

б) Напишите схемы реакций, которые не идут у больных при указанной патологии

в) Укажите лекарственный препарат, который может снизить содержание мочевой кислоты в крови этих детей, и механизм его действия

При синдроме Леша-Нихена снижается активность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. В резульате увеличивается количество гипоксантина, а следовательно, мочевой кислоты.

а)

б)

в) Препарат – аллопуринол.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

• ингибирует ксантиноксидазу и останавлива­ет катаболизм пуринов на стадии образова­ния гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняет­ся тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактива­цию;

• с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по «запасному» пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозил-трансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синд­ромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить раз­витие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

№ 10.4 Структурный аналог Тимина – 5-фторурацил оказывает сильное цитостатическое действие и часто используется в химиотерапии опухолей. Для объяснения действия 5-фторурацила:

а) Напишите схему реакций, которую ингибирует этот препарат

б) Укажите, синтез какой нуклеиновой кислоты нарушается в присутствии этого препарата и почему

а)

б) Синтез дТМФ.

В организме по «запасным» путям 5-FU пре­вращается в S-F-УМФ либо в реакции, катализи­руемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливать­ся в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фос­фат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N⁵, N¹⁰-метилен-Н₄-фолатом, образуя комплекс, напоминающий проме­жуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсиптаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ пре­кращается.